CHDI konference 2021 - nejnovější výzkum HCH
Kromě všech klinických studií, které v současné době probíhají u Huntingtonovy choroby, stále existuje řada výzkumníků, kteří hledají a vyvíjejí nové a inovativní způsoby léčby HCH. Dopolední část konference přinesla některé z těchto slibných přístupů.
Jak čistit organismus od toxické bílkoviny huntingtin
Peter Hamley ze společnosti Samsara Therapeutics hovořil o malých molekulách na podporu autofagie, což je proces likvidace „odpadků“ v buňkách. Pomocí autofagie lze odstranit již nepotřebné látky v buňkách (včetně mozkových buňek), a také lze zlikvidovat i toxické proteiny, jako je mutovaný huntingtin. Hledání léků pro odstraňování huntingtinu je dalším přístupem k ochraně mozkových buněk. Schopnost autofagie v buňkách se s věkem pravděpodobně snižuje a možnost zachování či podpoření této funkce by mělo mít vliv na oddálení nástupu HCH, možná i její zastavení.
Společnost Samsara používá screeningový proces k nalezení molekul podporujících autofagii, a poté testují, zda lze tyto molekuly použít pro odstraňování toxických proteinů z buňek. Pomocí své screeningové platformy Samsara identifikovala několik takovýchto velice zajímavých sloučenin, které mohou zvýšit autofagii v buňkách u myších, a vypadají slibně i při použití u jiných neurodegenerativních nemocí, jako je například Alzheimerova choroba. Nedávno aplikující tuto práci na HD Samsara pokračoval ukázat, že jejich sloučeniny chrání v HD buňkách a mouchách. Hamley doufá, že by tato slibná molekula mohla postoupit do další fáze klinického testování v roce 2022.
Malé molekuly, které snižují mutovaný huntingtin
Beth Hoffman ze společnosti Origami Therapeutics, (příhodně pojmenované) společnosti zaměřené na správné a nesprávné složení proteinů. Kvůli zvýšenému počtu opakovaní CAG v genu je mutovaný huntingtin složený v nesprávném tvaru, což by mohlo být důvodem jeho toxicity – při rozpadu proteinu nedojde k úplné likvidací, ale zůstávají různé jiné části/kousky proteinu, na rozdíl od běžného proteinu huntingtin. Origami Therapeutics vyvíjí malé molekuly, které buď pomohou buňce mutovaný protein zcela zlikvidovat, nebo upraví jeho tvar a stabilizují 3D strukturu, aby byla méně škodlivá.
Proces screeningu Origami měří množství mutovaného proteinu huntingtinu a škodlivé účinky. Kromě nalezení nejvhodnější molekuly je také důležité určit nejlepší množství dávky a nejvhodnější čas podání. Některé ze sloučenin, pravděpodobně snižují mutovaný huntingtin v buňkách, zatímco jiné by mohly stabilizovat jeho strukturu, aby byl méně škodlivý. Celkově lze říct, že strategií společnosti Origami je určit, které sloučeniny jsou nejužitečnější, a poté pracovat zpět, aby přesně pochopily, jak působí na bílkovinu huntingtin.
Implantace kmenových buněk
Dalším řečníkem byl Steve Goldman, který zkoumá možnosti léčby HCH pomocí obnovy poškozených tzv. podpůrných mozkových buněk (glia/gliové buňky – podpůrná tkáň, která společně s neurony tvoří nervový systém). U HCH jsou nejvíce zasaženy neurony, ale současný výzkum zjistil, že poškozeny jsou i buňky gliové.
Goldmanovy výzkumy zkoumají, zda by degradace gliových buněk mohla být příčinou i některých příznaků HCH. V současné době probíhá výzkum na myších, kdy se vědci snaží pochopit princip fungování gliových buněk a jejich souvislost s projevy HCH. Dosavadní výsledky svědčí o určité spojitosti – poškození gliových buněk = určité projevy HCH a změny na mozku.
Kromě studie na myších probíhá sledování i na mozkových buňkách in vitro („v misce“). Dosavadní výsledky svědčí o negativním vlivu přítomnosti poškozených gliových buněk (vlivem HCH) na okolní buněčné struktury. Jeden specifický typ glia, nazývaný astrocyty, vykazuje změny ve tvaru a funkčnosti, když je přítomna mutace HCH.
Výzkumný tým společnosti Goldman se zajímal o to, zda by implantace zdravých gliových buněk do myši s HD mohla zlepšit projevy nemoci. Výsledkem experimentu bylo určité zlepšení behaviorálních příznaků a delší život myší.
Velice smělý plán je příprava a realizace klinické studie, pro kterou je ale potřeba najít/vytvořit speciální gliovou buňku (kmenovou buňku), což vyžaduje obrovské množství výzkumné práce. Sice zatím ani není jasné, jak by takováto studie vypadala, ale jistě je to velice zajímavá strategie.
Od spinální svalové atrofie po léčbu HCH
Poslední dopolední prezentaci měl Rajeev Sivasankaran ze společnosti Novartis. Mluvil o branaplamu, léku na snížení hladiny bílkoviny huntingtin.
Zájem společnosti Novartis o HCH začal u jiného neurodegenerativního onemocnění, spinální svalové atrofie (SMA), která u dětí způsobuje těžkou svalovou ochablost. Stejně jako HCH je SMA dědičné onemocnění, ale na jiném principu – u SMA vůbec nedochází k produkci určité potřebné bílkoviny. K léčbě SMA vyvinul Novartis lék branaplam, který „zapíná“ tzv. spící geny. Podle těchto genů je pak tvořena bílkovina, které nahrazuje funkci té chybějící bílkoviny. Branaplam byl testován na lidských pacientech a celkově fungoval dobře. Studie stále probíhá, ale zatím to pro děti SMA vypadá dobře.
Co to má společného s HD? Branaplam funguje tak, že mění mRNA, přepis DNY sloužící k výrobě dané bílkoviny. Ukázalo se, že způsob, jakým lék působí na aktivaci „spícího“ genu, by mohl fungovat pro omezení tvorby huntingtinu.
Účinek léku byl zatím potvrzen na myším modelu HCH, kde došlo k měřitelnému poklesu hladiny huntingtinu. Po ukončení léčby hladina bílkoviny opět stoupla.
Jelikož byl branaplam samozřejmě testován na dětech se SMA (v rámci stude léku na SMA), byl u nich zjištěn pokles hladiny huntingtinu asi o třetinu, poté zůstaly nízké. Novartis je v pokročilé fázi plánování klinické zkoušky branaplamem u HCH. Další informace o studii budou zveřejněny „v nadcházejících týdnech“ a „v létě“.