Américo Negette

Américo Negrette (1924-2003), venezuelský lékař, biochemik, umělec a básník, se narodil ve městě La Cañada ve Venezuele.

Américo Negrette absolvoval medicínu na Central University of Venezuela v roce 1949. V roce 1952 pracoval jako vesnický praktický lékař v obci San Francisco na okraji města Maracaibo a zároveň přednášel klinickou medicínu na Lékařské fakultě University of Zulia. Během svého pobytu v San Francisku potkával Negrette na ulicích pacienty s podivnou poruchou chůze a mimovolními pohyby. Místní jim říkali „Sanviteros". Ve skutečnosti měli tito pacienti dědičnou nemoc označovanou zde jako „el mal de San Vito", později známou jako HD.

V roce 1955 prezentoval Negrette na 6. Lékařském vědeckém kongresu ve Venezuele (6th Medical Sciences Congress) studii „Huntingtonova chorea: první sdělení". V roce 1963 publikoval pod názvem „Huntingtonova chorea" knihu, která obsahovala klinický popis několika pacientů6.

Později absolvoval na Institutu pro klinický a lékařský výzkum v Madridu (Institute for Clinical and Medical Research) postgraduální vzdělávací program v neurologii. Následně byl jmenován profesorem klinické neurologie na katedře lékařství zulijské university a stal se zakládajícím ředitelem Klinického výzkumného institutu stejné univerzity.

Negrettova kniha o Huntingtonově nemoci

Negrettova kniha o HD, publikovaná v roce 1963, má 226 stran rozdělených do osmi kapitol. Obsahuje klinický popis několika případů, jejich symptomatologii, patofyziologii chorey, základní genetiku, diagnózu, dodatečné testy, přibližuje dědičnou stránku nemoci, zároveň i aspekty sociální, ekonomické a spojené s životním prostředím a bibliografické odkazy.

Dvě nejdůležitější kapitoly jsou „Klinická anaméza" a „Přehled klinických anamnéz", v nichž autor uvádí klinické manifestace HD.

Kapitola „Klinická anamnéza" popisuje anamnézy a obecné a neurologické vyšetření 39 případů pacientů s choreou (17 mužů a 22 žen). Uvedeny jsou také klinické anamnézy dalších 29 osob v riziku, ale bez chorey (13 mužů a 16 žen).

V kapitole „Přehled klinických anamnéz" Negrette shrnuje hlavní abnormality nalezené při vyšetřeních. Kapitola obsahuje číselné údaje, tabulky a fotografie a zdůrazňuje hlavní abnormality pozorované při neurologickém vyšetření, zvláště pak mimovolní pohyby (choreu a ataxii), svalovou hypotonii (malou svalovou sílu), abnormální bulbokavernózní reflex, poruchy řeči a poruchy chování/kognitivní potíže.

Celkově Negrettova kniha o HD poskytuje široké základní klinické hodnocení případů, které studoval, a stala se základem pro další mezinárodní genetické studie.

Jak souvisí práce profesora Negretta s dr. Wexlerem z USA

Na Výročním sympoziu o HD v Ohiu (USA) v roce 1972 prezentoval bývalý student profesora Negretta, dr. Ávila-Girón, sérii případů pacientů s HD z oblasti Maracaiba ve Venezuele.

Jeho data byla publikována v roce 1973 v knize, jejímž editorem byl Barbeau a kol. Ve skutečnosti Bareau osobně navštívil Venezuelu a diagnózu potvrdil. Vzhledem k vysokému počtu případů v oblasti jezera Maracaibo, kde žily rodiny, v nichž oba rodiče měli HD, bylo rozhodnuto, že bude provedena studie, která zhodnotí potenciální homozygoty (jedinec má v v genovém páru obě alely mutované. ZM).

Nemůže však být pochyb o tom, že hlavní popud ke studiu venezuelských pacientů s HD pocházel od Hereditary Disease Foundation, organizace koordinované dr. Miltonem Wexlerem od doby, kdy se u jeho manželky Alice Wexler projevila a potvrdila HD. Dr. Nancy Wexler, dcera Alice Wexler, hrála ve výzkumu HD hlavní roli.

S podporou Národního institutu pro duševní zdraví Spojených států (United States National Institute of Mental Health) dr. Nancy Wexler započala studii genetiky pacientů s HD u jezera Maracaibo, která vyvrcholila objevením genu pro HD.

Objev genu pro Huntingtonovu nemoc

Venezuelské příbuzné s HD popsal poprvé Negrette. Šlo o největší a nejlépe charakterizovanou populaci s HD na světě. Většina rodin žila v oblasti jezera Maracaibo ve státě Zulia ve Venezuele. Venezuelští příbuzní byly vysoce heterogenní. Ačkoli to byli většinou Hispánci, jejich genetická a fenotypická heterogenita byla výsledkem míšení ras evropských námořníků a obchodníků s částečnou příměsí rodilých Američanů.

Nancy Wexler navštívila poprvé Venezuelu v roce 1979, původně se záměrem vyhledat nějakého homozygota. Když se v roce 1981 začala věnovat práci v terénu, odstartovala revoluce v rekombinantní DNA a Nancy spolu s dalšími vědci změnili své plány a rozhodli se místo toho studovat genetické propojení těchto rodin. Skupina vytvořila rozsáhlý rodokmen – kdo je příbuzný s kým – což bylo zásadní pro určení pozice genu pro HD na chromozomu. Ukázalo se, že venezuelský rodokmen nemá velkou hodnotu pouze pro vědce zabývající se HD, ale také pro pochopení dědičnosti obecně. Tento rodokmen byl perfektně strukturován pro použití při studiích genetických vazeb. Výzkumné úsilí vyústilo v roce 1983, kdy Gusella a kol. nalezli gen pro HD na chromozomu 4p 16.3.

Výzkumná skupina pro HD (Huntington's Disease Collaborative Research Group), v níž bylo šest výzkumných skupin (čtyři z USA a dvě z Velké Británie) a více než 150 výzkumníků, našla defektní gen v roce 1993. Výsledek byl publikován v klíčové práci nazvané „Nový gen obsahující trinukleotidovou repetici, která expanduje a je nestabilní na chromozomech pro Huntingtonovu nemoc" v prestižním časopise Cell.

Huntingtonova mutace je nestabilní zmnožení trinukleotidové (CAG) repetice v ORF v exonu 1 genu a souvisí s expresí prodloužení polyglutaminu v proteinu huntingtin.

Od objevení genu se HD definuje jako autozomálně dominantní neurodegenerativní nemoc, jejíž příčinou je mutace způsobená expanzí CAG repetice, tj. polyglutaminová nemoc.

Závěr

Enormní pokrok ve výzkumu HD v uplynulých letech, k němuž patří mapováním genu, identifikace mutace i současné definování nemoci jako polyglutaminové, vděčí za mnohé mistrovské klinické studii provedené profesorem Américo Negrettem ve Venezuele v padesátých letech minulého století.

www.hdsa.org, překlad Zuzana Maurová