Vitamínová terapie u HD
www.hdbuzz.net, Makenna May, Dr Lenora Fox, překlad Z. Maurová
Ve Španělsku plánují malou klinickou studii s vysokými dávkami biotinu a thiaminu pro léčbu HD. Tato studie je založena na výzkumu, který propojuje HD s dalším neurodegenerativním onemocněním s názvem biotin-thiamin-responzivní onemocnění bazálních ganglií (BTBGD).
Španělská výzkumná skupina plánuje klinickou zkoušku, která by zkoumala, jestli suplemenatace biotinem a thiaminem může pomoci léčit motorické symptomy Huntingtonovy nemoci. Tato strategie vzešla z jejich pozorování, že některé změny proteinů u myší i u lidí s mutací genu pro huntingtin se podobají těm, které jsou pozorovány u další vzácné mozkové poruchy – biotin-thiamin-responzivního onemocnění bazálních ganglií. Podobně jako HD i BTBGD ovlivňuje část mozku zvanou striatum a je příčinou pohybových problémů. Každodenní suplementace biotinem a thiaminem je schválenou léčbou BTBGD a úspěšně se u jedinců s touto nemocí používá. Nedávno byly publikovány určité důkazy, že by se tato léčba mohla zvážit také u HD, ale nejprve by bylo potřeba provést přesnou klinickou zkoušku u lidí s HD.
Příští léčba Huntingtonovy nemoci z nového úhlu
Lidé s Huntingtonovu nemocí (HD) mají mutaci v genu pro huntingtin, který vytváří expandovaný, tzn. delší než normálně, protein huntingtin. Protein se shromažďuje v mozku a má se za to, že je toxický pro mozkové buňky, což vede k symptomům HD. Výzkum léčby HD se zaměřuje hlavně na gen pro huntingtin a na samotný protein. Mnohé způsoby léčby mají za cíl snížit různými metodami hladiny proteinu huntingtinu a několik v současnosti probíhajících klinických studií bylo s tímto cílem v minulosti i nyní navrženo.
Zvířata mohou poskytnout cenný vhled do HD, ale jediný způsob, jak testovat bezpečnost a účinnost nových terapií je provádět klinické studie.
Oblast výzkumu HD je však různorodá a vědci zkoumají další léčebné cíle z různých úhlů. V nedávné době skupina španělských vědců, kteří se zabývají HD, podrobila zkoumání roli proteinů zvaných CPEB u neurodegenerativních onemocnění. Výsledky výzkumu byly publikovány v Science Translational Medicine v září 2021 a prezentovány Dr. Jose Lucasem první den na konferenci CHDI HD Therapeutics v březnu 2022.
Základním úkolem proteinů CPEB v buňkách je modifikovat molekulu genetické RNA message způsobem, který ovlivní velikost a množství proteinů, které RNA message produkuje. CPEB ovlivňují tvorbu proteinu prodloužením nebo zkrácením části RNA message zvané ocas polyadenylátový (poly-A tail). Tento ocas může být umístěn do mírně odlišných lokací, umožňujících jednomu genu tvořit rozdílné „recepty“ na výrobu proteinů rozmanité délky. Když je ocas polyadenylátový velmi krátký, znamená to, že by mohl být recept RNA zničen. Proto působení a množství CPEB může významně ovlivnit délky a hladiny důležitých proteinových molekul v buňkách.
Od CPEB k nedostatku vitaminu
Je známo, že CPEB proteiny hrají roli ve vývoji mozku a v dospělých nervových buňkách. Během studia autismu a epilepsie byly pozorovány změny v činnosti a hladinách CPEB proteinů, ale tyto proteiny dosud nebyly zkoumány ve spojitosti s neurodegenerativními nemocemi jako je HD: V této nedávno provedené studii Lucasův tým pozoroval změny v hladinách CPEB v lidském mozku a v mozku myší s genem pro HD. Proto se více zaměřili na to, jak působí na hladiny jiných RNA informací a proteinů spojených s HD a dalšími mozkovými chorobami.
Jeden z genů postižený změnami hladin CPEB byl gen identifikovaný u biotin-thiamin-responzivního onemocnění bazálních ganglií (BTBGD). Jedná se o velmi vzácné genetické onemocnění (jeden z milionu), které se obvykle projeví v raném dětství a brání schopnosti mozku využívat thiamin (známý také jako vitamin B1) přijímaný v potravě. Stejně jako HD i BTBGD poškozuje část mozku zvanou striatum, což vede k problémům s pohybem, změnami nálady a myšlením. Ale na rozdíl od HD existuje terapie, která dokáže víc než jen léčbu symptomů. Obvykle se uvádí, že při denním orálním příjmu biotinu a thiaminu je dosaženo úplného klinického vyléčení BTBGD, jestliže léčba začne okamžitě potom, co jsou zaznamenány symptomy, a pokud je léčba dodržována celoživotně. Klinická podobnost mezi BTBGD a HD a jejich genetická zjištění pobídla Lucasův tým k výzkumu, zda se nedostatek thiaminu také objevuje u HD a jestli by cestou k léčbě mohla být suplementace vitaminem.
A opravdu vědci zjistili, že myši s HD vykazují krevní vzorky podobné BTBGD, včetně nedostatku thiaminu, a mozková tkáň pacientů s HD také vykazuje známky nedostatku thiaminu. To je přivedlo k dalšímu kroku, kterým bylo testování kombinace vysokých dávek biotinu a thiaminu u dvou typů myší s HD. Léčba bránila nedostatku thiaminu v mozku, zlepšila zdraví mozku a snížila poměr ztráty nervových buněk v porovnání s neléčenými myšmi. Z pozorování se vědci domnívají, že je možné, že by i lidé s HD mohli profitovat ze suplementace vitaminů thiaminu a biotinu.
Dají se přenést poznatky z myší na lidi?
Tyto slibné výsledky u myší neznamenají, že by lidé s HD měli začít brát velká množství biotinu a thiaminu z obchodu s potravinami. Tento výzkum prováděný na myších modelech byl omezen na motorické symptomy HD a nehodnotil kognitivní a psychiatrické symptomy HD. Jak jsme už mnohokrát zjistili, zvířata a buňky na miskách mohou poskytnout cenný vhled do HD a počátek pro testování terapií, ale jedinou cestou, jak otestovat bezpečnost a účinnost nových terapií je provádět klinické zkoušky. V současnosti se neplánuje slibná terapie založená na vitaminech (například CoQ10) testovat na lidech.
Navzdory těmto limitům se ve Španělsku plánuje návrh na randomizovanou studii použití biotinu a thiaminu k léčbě pacientů s HD v naději, že kombinovaná orální terapie by mohla modifikovat progresi HD u pacientů s HD v počátečním nebo středním stadiu. Klinické testování může být logicky dalším krokem, ačkoli se někteří vědci a klinici ptají, proč návrh studie nezahrnuje pro porovnání také skupinu s placebem. Nicméně suplemenatace vitaminem se snadno implementuje a bylo již prokázáno, že vysoké dávky kombinované léčby biotinem a thiaminem jsou bezpečné. Navíc jsou oba vitaminy schváleny různými regulatorními agenturami a jsou dostupné levně. Povzbuzuje nás vědomí, že je ověřeno, že je tento typ terapie dobře tolerován, je bezpečný a účinný pro pacienty s BTBGD a těšíme se na další zprávy o nadcházející zkoušce u lidí s HD.