Ve studii VIBRANT-HD s branaplamem bylo zastaveno podávání

HDBuzz s lítostí oznamuje, že zkouška VIBRANT-HD orálního podávání léku ke snížení huntingtinu branaplam byla dočasně pozastavena z důvodu bezpečnosti pacientů.

Leonora Foxová, 8. srpna 2022, editor Dr. Jeff Carroll 

Studie VIBRANT-HD byla zahájena počátkem roku 2022 a jednalo se o dlouho očekávanou zkoušku léku snižujícího huntingtin s názvem branaplam, který by bylo možné užívat orálně. V pondělí 8. srpna jsme se dozvěděli, že podávání bylo dočasně pozastaveno na doporučení nezávislé komise, která monitoruje data ze studie. Podle určitých známek se u některých pacientů zřejmě objevilo nové poškození nervů, tzv. periferní neuropatie. Proto bylo přijato rozhodnutí studii pozastavit. Povězme si víc o tom, co se stalo a co bude následovat. 

Gen pro huntingtin a snaha snížit protein huntingtin

Huntingtonova nemoc je genetická, což znamená, že se předává v rodinách z generace na generaci. Genetická mutace způsobuje, že se HD objeví v genu pro huntingtin a ten produkuje chybný RNA recept, jenž v konečném důsledku vyrobí extra dlouhý protein huntingtin. Předpokládá se, že tento protein poškozuje mozkové buňky, v důsledku čehož buňky onemocní a nakonec zmizí. To vede k mnoha různým symptomům HD.

V průběhu posledních desetiletí se nové přístupy k léčbě HD zaměřily na techniku zvanou snižování huntingtinu, jejímž cílem je snížit množství škodlivého proteinu huntingtinu v mozku pacientů s HD. Až dosud byly strategie, které byly testovány na lidech, velmi invazivní, vyžadovaly časté spinální injekce nebo operaci mozku. Společnost Novartis ale nedávno zahájila klinickou studii léku snižujícího huntingtin, který by se užíval jen jednou týdně orálně.

Branaplam a slibné orální snižování huntingtinu

Příběh branaplamu a studie VIBRANT-HD začal u jiné nemoci, známé jako SMA, která postihuje děti. SMA je také genetická nemoc; způsobuje zhoršující se svalovou slabost u miminek a malých dětí a je v konečném důsledku smrtelná během pár let.

Branaplam byl původně vyvíjen jako genetická léčba SMA. Jedná se o modulátor sestřihu – v zásadě to znamená, že může řídit remixování RNA receptu pro gen podílející se na SMA a obnovit funkci proteinu. Je fascinující, že Novartis zjistil, že by branaplam mohl ovlivnit také RNA recept na huntingtin, tentokrát vedoucí ke snížení produkce huntingtinu.

V létě roku 2021, kdy bylo pro děti se SMA dostupných více genetických léčebných možností, se společnost Novartis rozhodla zastavit vývoj branaplamu pro děti se SMA a zaměřit své úsilí na dospělé s HD. Rozhodnutí bylo podpořeno daty ze zvířecích HD modelů a velmi časných studií bezpečnosti branaplamu u zdravých dospělých. V HD komunitě rostlo vzrušení z možnosti orální léčby snižující huntingtin a na začátku roku 2022 začala fáze 2 studie VIBRANT-HD.

Smutné zprávy tohoto týdne

Bylo plánováno, že se do studie VIBRANT-HD zapojí 75 lidí s časnými symptomy HD ve více než dvaceti místech po celém světě. Hlavním cílem studie je testovat bezpečnost a schopnost léku snížit huntingtin měřený v mozkomíšním moku. Plánováno bylo testovat vysoké a nízké dávky branaplamu, obojí přijímané v tekutém stavu jednou týdně po dobu čtyř měsíců. Od počátku roku 2022 byla zahájena studie pouze s první kohortou participantů. Jednalo se přibližně o 25 lidí, asi dvacet z nich dostávalo nízkou dávku branaplamu a pět dostávalo placebo.

Dnes jsme se dozvěděli, že podávání léku v této studii bylo zastaveno z bezpečnostních důvodů. Pojďme přímo k jádru věci: branaplam vykazoval známky možné toxicity pro nervový systém. Rozhodla tak nezávislá Komise pro monitorování dat (DMC), skupina, jejíž členové mají přístup k údajům dlouho předtím než lékaři, pacienti nebo sponzor studie (Novartis) znají výsledky. Jedná se o důležitou a standardní praxi ve velké většině lékových studií a je zřízena právě z tohoto důvodu – zajistit pacientům bezpečí v případě, že začíná docházet k problémům.

Doporučení pozastavit podávání léku v této studii bylo založeno zejména na známkách, že by branaplam mohl poškozovat nervy vně mozku a míchy a vyvolat tzv. periferní neuropatii. Důkazy z neurologických zkoušek, vyšetření vodivosti nervů a hodnocení symptomů HD, stejně tak měření hladin proteinu s názvem NfL v krvi, všechna data vykazovala nějaké pochybnosti o tom, že by u některých pacientů mohlo dojít k novému poškození končetinových nervů.

Co se bude dít dál?

Všichni účastníci studie okamžitě přestanou užívat léčbu, která jim byla předepsána. Ale budou požádáni, aby pokračovali v plánovaných kontrolách, které zahrnují odběr krve a míšního moku a testy zdravotního stavu nervů. Studie bude v podstatě pokračovat, ale bez branaplamu nebo placeba, účastníci budou bedlivě sledováni kvůli další bezpečnosti. Sledování bude zásadní pro co největší porozumění branaplamu a jeho účinkům na dospělé s HD.

Další, kdo ještě měli vstoupit do studie VIBRANT-HD, ať už ve skupině s nízkou nebo vysokou dávkou, ti se studií nezačnou. Současní účastníci a lékaři zůstanou navzájem neznámí až do konce studie, což znamená, že dále nebudou vědět, kdo užíval lék a kdo placebo.

Co to znamená pro branaplam... a snižování huntingtinu?

V zásadě je toto přerušení způsobem, jak ochránit účastníky studie před potencionálním nebezpečím pro jejich nervový systém. Také to znamená, že se Novartis potřebuje podívat na studii s odstupem, bude potřebovat čas k analýze dat a rozhodnout, zda by dávalo smysl s testováním branaplamu pokračovat.

Může se stát, že lék skutečně nebude pro lidi s HD bezpečný a pokračování nedává smysl. Na druhou stranu by mohlo být možné užívat nižší nebo méně časté dávky, nebo možná branaplam působí na některé lidi jinak než na jiné. Tato poslední možnost se podobá tomu, jak společnost Roche povede novou zkoušku léku ke snížení huntingtinu tominersen, která bude prováděna se specifickou skupinou lidí.

Je obrovským zklamáním, že branaplam vypadá daleko rizikověji, než se u dospělých s HD čekalo. Zvláště těžké to ovšem musí být pro první odvážné účastníky studie VIBRANT-HD. Zpráva se ale dotkne každého z komunity, kdo vkládal naději do první studie orálního léku ke snížení huntingtinu u lidí.

Zároveň tato zpráva není důvodem vzdávat se naděje na snižování huntingtinu – dokonce ani snižování huntingtinu orální cestou. Branaplam byl původně navržen k léčbě jiné nemoci, a ačkoli snižuje huntingtin, mohou zde být jiné důvody, které jsou příčinou nepředvídatelných problémů, tzv. „nežádoucích účinků“. V současnosti probíhá další klinická studie orálního léku ke snížení huntingtinu – jmenuje se PTC-518 a vyvinula ho společnost PTC Therapeutics. Na základě údajů zveřejněných společností má možná tento lék ideálnější vlastnosti než branaplam. Důležité je, že PTC-518 vykazuje vyšší akumulaci v mozku ve srovnání se zbytkem těla, a mozek je pro léčbu HD primární. Těšíme se na novinky z PTC o výsledcích branaplamu, ale doufáme, že zkouška bude pokračovat, pokud odborníci dojdou k závěru, že bude s největší pravděpodobností bezpečná.

Vděk a posun kupředu

Kromě těchto perorálních léků pracuje široká škála lidí na různých přístupech ke snižování huntingtinu, společnosti uniQure a Wave provádějí v současnosti klinické studie a další studie společnosti Roche je ve fázi plánování. Letos v létě a na podzim proběhnou také důležité konference o výzkumu HD a je jisté, že zde budou sdíleny vzrušující novinky z klinických studií HD a základního výzkumu laboratoří z celého světa.

Není pochyb o tom, že tohle je pro HD komunitu těžký den, zvlášť pro ty z nás, kdo věří, že léky na snižování huntingtinu jsou účinnou léčbou HD. Ale jak často říkáme, věda je kumulativní a když ji budeme dělat správně, i omyly v klinice nás mohou naučit víc, než jsme věděli před začátkem studie.

Celá komunita má vůči účastníkům studie VIBRANT-HD veliký dluh. Pohotově se přihlásili do studie, jejich účast nám umožnila dostat se co nejrychleji až do tohoto bodu – který nás bohužel zklamal. Jejich nezištný podíl umožní navrhnout další studii, jež vezme v úvahu lekci, kterou jsme dostali ze studie VIBRANT-HD. Přiblížili nás dni, kdy budeme mít účinnou léčbu HD.