Top 10 příběhů HCH z roku 2023

V roce 2023 vám Huntington's Disease News přinesl nejnovější vědecké objevy a vývoj léčby související s Huntingtonovou chorobou.

Abychom zrekapitulovali, co naše čtenáře letos nejvíce zaujalo, uvádíme 10 nejčtenějších článků s krátkým popisem každého z nich. Těšíme se, že budeme v roce 2024 sloužit jako nepřetržitý zdroj pro pacienty společnosti Huntington a jejich pečovatele.

č. 10 – Transplantace gliových buněk ukazuje potenciál na myším modelu

Vzhledem k tomu, že problémy s buňkami podporujícími neurony zvanými glia se stále více podílejí na Huntingtonově chorobě , vědci prozkoumali terapeutický potenciál transplantace při nahrazení nemocných nebo starých glií novými, zdravými.

Vědci transplantovali zdravé lidské gliové progenitorové nebo prekurzorové buňky do mozků myší zkonstruovaných tak, aby většina jejich existujících gliových prekurzorů byla odvozena od Huntingtonova pacienta. Zjistili, že z transplantovaných buněk vyrostly zdravé glie, které nahradily ty starší a nemocné, což naznačuje, že to může být slibná cesta pro léčbu Huntingtonovy choroby a dalších onemocnění charakterizovaných vadnou glií.

Č. 9 – Identifikovány rané události, které vedou k toxickým shlukům huntingtinu

Vědci zjistili, proč je ke vzniku Huntingtonovy choroby zapotřebí 36 nebo více opakování glutaminu, stavebního bloku bílkovin, v proteinu huntingtin . Tyto nadměrné opakování tvoří dlouhý ocas, nazývaný polyQ region, díky kterému je protein náchylný k vytváření toxických shluků , které poškozují nervové buňky.

Bylo zjištěno, že polyQ oblast jednoho proteinu huntingtin se složí do sebe jako zip, kde jednotlivé molekuly glutaminu slouží jako jeho zuby. Cokoli méně než 36 se opakuje a oblast není dostatečně dlouhá na to, aby se protein tímto způsobem složil, což mu brání ve vytváření větších shluků. Při vysokých hladinách huntingtinu však začaly malé shluky vzájemně interferovat s přeměnou na rostoucí agregáty. Vědci se domnívají, že jejich zjištění by mohla vést k novým terapiím ke zpomalení progrese onemocnění.

č. 8 – Placebem kontrolovaná část studie s pridopidinem fáze 3 končí

Koncem března poslední pacient s Huntingtonem zařazený do mezinárodní klinické studie fáze 3 PROOF-HD (NCT04556656) experimentální perorální terapie pridopidinem dokončil svou poslední klinickou návštěvu , což znamenalo konec hlavní placebem kontrolované části studie. Cílem terapie společnosti Prilenia Therapeutics je aktivovat neuroprotektivní protein nazývaný sigma 1 receptor.

DO PROOF-HD bylo zařazeno 499 lidí ve věku 25 let a starších s raným stádiem Huntingtonovy choroby, kterým byl podáván perorálně pridopidin nebo placebo dvakrát denně po dobu přibližně 1,5 roku. Jejím hlavním cílem bylo prokázat schopnost terapie zachovat funkční schopnosti pacientů. Po dokončení placebem kontrolované fáze se téměř všichni účastníci rozhodli pokračovat nebo začít užívat pridopidin v probíhající otevřené prodloužené fázi.

Č. 7 – Pridopidin nesplňuje hlavní cíl studie fáze 3, ale některým může být prospěšný

Přibližně měsíc poté, co skončila studie PROOF-HD s pridopidinem (č. 8 na tomto seznamu), vědci prezentovali na vědecké konferenci svá nejvyšší data. I když byla terapie dobře tolerována, nesplnila hlavní cíl studie zpomalení funkčního poklesu pacientů ve srovnání s placebem, jak bylo hodnoceno na stupnici Unified Huntington Disease Rating Scale-Total Functional Capacity.

Přesto předběžné analýzy ukázaly, že léčba pridopidinem je spojena s trendem k pomalejší progresi onemocnění u pacientů, kteří neužívali jiné Huntingtonovy terapie , jmenovitě antipsychotické léky nebo léčbu chorey .

Č. 6 – SAGE-718 získává status drogy pro vzácná onemocnění v EU pro Huntington's

Počátkem roku 2023 udělila Evropská léková agentura označení léku pro vzácná onemocnění SAGE-718 , výzkumné perorální léčbě Huntingtonovy choroby Sage Therapeutics. Tento status má pomoci urychlit klinický vývoj léčby nabídkou finančních pobídek a regulační podpory. Později v roce byl SAGE-718 také označen jako lék pro vzácná onemocnění v USA

Cílem SAGE-718 je zlepšit kognitivní funkce modulací aktivity mozkového proteinu zvaného N-methyl-D-aspartátový receptor, který se podílí na učení a paměti. Dvě probíhající studie fáze 2 – DIMENSION (NCT05107128) a SURVEYOR (NCT05358821) – hodnotí bezpečnost a účinnost léčby oproti placebu u pacientů s Huntingtonovou chorobou s kognitivními poruchami.

č. 5 – ANX005 zabraňuje funkčnímu poklesu ve fázi 2a studie

Společnost Annexon Biosciences v květnu sdílela konečná data ze své fáze 2a studie ANX005-HD-01 (NCT04514367) ANX005 u 25 lidí s ranou Huntingtonovou chorobou nebo s rizikem této nemoci. Terapie byla podávána jako pravidelné infuze do krevního oběhu po dobu asi pěti měsíců a pacienti byli sledováni další tři měsíce. Výsledky ukázaly, že ANX005 stabilizoval funkční kapacitu účastníků během devíti měsíců studie, přičemž analýzy biomarkerů naznačovaly ochranný účinek proti neurodegeneraci a neurozánětům.

Terapie je navržena tak, aby potlačila protein C1q, o jehož abnormální akumulaci se předpokládá, že přispívá k chronickému neurozánětu a ztrátě spojení nervových buněk u Huntingtonovy choroby. Na základě zjištění studie fáze 2a společnost Annexon uvedla, že plánuje zahájit studii fáze 2/3 ANX005 u lidí s raným stádiem Huntingtonovy choroby.

Č. 4 – PTC518 snižuje hladiny huntingtinu ve studii PIVOT-HD

Předběžná tříměsíční data od prvních 33 pacientů s Huntingtonem zařazených do studie Phase 2a PIVOT-HD (NCT05358717) ukázala, že výzkumná perorální terapie PTC518 společnosti PTC Therapeutics bezpečně a účinně snížila hladiny huntingtinu v krvi ve srovnání s placebem.

PTC518 si klade za cíl narušit produkci všech forem proteinu huntingtin, včetně mutantní verze, která se shlukuje a pohání neurodegeneraci u Huntingtonovy choroby. PIVOT-HD hodnotí účinky PTC518 během jednoho roku na biomarkery onemocnění a hodnoty MRI oproti placebu až u 252 dospělých s Huntingtonovou chorobou ve stadiu 2 nebo v raném stadiu 3. Nová registrace na amerických webech byla pozastavena v roce 2022; místa jinde stále mohou nábor.

č. 3 – UniQure plánuje pokročit v testování genové terapie AMT-130

Společnost UniQure v létě oznámila, že plánuje sejít se s regulačními úřady na začátku roku 2024, aby prodiskutovali vývoj AMT-130 v pozdní fázi, kandidáta na genovou terapii Huntingtonovy choroby. Mezitím dvě probíhající studie fáze 1/2 – jedna v USA (NCT04120493) a jedna v Evropě (NCT05243017) – hodnotí bezpečnost a ranou účinnost nízké a vysoké dávky AMT-130. Zkušební aktualizace se chystají.

AMT-130, dodávaný přímou infuzí do mozku, má za cíl zastavit produkci mutantního proteinu huntingtin. První údaje z probíhající pětileté studie v USA naznačovaly, že každá z dávek genové terapie bezpečně zachovala klinické a motorické funkce léčených pacientů po dobu až dvou let ve srovnání s přirozeným vývojem Huntingtona.

Č. 2 – Fáze 1/2a zkušební fáze VO659 pro Huntingtonovu chorobu, související onemocnění starty

Prvnímu pacientovi byla podávána dávka v první studii experimentální terapie VO659 společnosti Vico Therapeutics u lidí s Huntingtonovou chorobou a některými dalšími neurologickými stavy. Léčba je navržena tak, aby zabránila produkci proteinů se škodlivými oblastmi polyQ, zacílením na intermediární molekulu odvozenou z DNA, která slouží jako templát pro produkci mutantních proteinů, jako je toxický huntingtin.

Studie fáze 1/2a (NCT05822908) má za cíl zapsat až 65 dospělých s Huntingtonovou nebo určitými formami spinocerebelární ataxie, což je stav, který je rovněž charakterizován polyQ proteiny. Všichni účastníci dostanou více dávek terapie injekcí do páteřního kanálu (intratekální injekce), s hlavním cílem vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost. Studie má být dokončena v roce 2025.

č. 1 – Tominersenova klinická studie zaměřená na rané stádium Huntingtonovy choroby

Nejčtenější příběh roku 2023 se týkal zahájení 2. fáze studie tominersenu , terapeutického kandidáta Roche, u lidí s ranými Huntingtonovými symptomy a u lidí v prodromálních stádiích onemocnění, ještě před nástupem symptomů. Mezinárodní a placebem kontrolovaná studie s názvem GENERATION HD2 (NCT05686551) zahrnuje odhadem 300 účastníků ve věku 25 až 50 let.

Tominersen , podávaný intratekálními injekcemi, působí na snížení hladin všech forem proteinu huntingtin jako způsob zpomalení progrese onemocnění. Zatímco údaje z předchozí studie Phase 3 GENERATION HD1 (NCT03761849) nezjistily žádný přínos tominersenu ve srovnání s placebem u dospělých s manifestním onemocněním, u mladších pacientů s méně závažným onemocněním a u pacientů s méně častým dávkováním se ukázaly pozitivní trendy. Účastníci GENERACE HD2 dostanou méně častý dávkovací režim tominersenu nebo placeba a budou hodnoceni z hlediska bezpečnosti a změn mutantního huntingtinu a funkční kapacity.

autor: Lindsey Shapiro

zdroj: www.huntingtondiseasenews.com