Studie fáze 1/2 k testování genové terapie AskBio u pacientů s HCH
Společnost Asklepios Biopharmaceutical (AskBio) zahájila první klinickou studii na lidech testující AB-1001 – experimentální genovou terapii navrženou k modulaci metabolismu cholesterolu v mozku – u lidí s Huntingtonovou chorobou.
V současné době probíhá nábor účastníků v Paříži a je otevřen pro dospělé ve věku 18 až 65 let, s raným stádiem Huntingtonovy choroby a nesoucí alespoň 40 CAG repetic v genu HTT – základní příčina onemocnění .
Design studie byl publikován na posteru na výročním zasedání Americké akademie neurologie (AAN) 2023, které se konalo 22.–27. dubna v Bostonu. Poster nesl název „Zkoumání účinků metabolismu mozkového cholesterolu pomocí genové terapie CYP46A1 u osob s Huntingtonovou chorobou ".
Jaká je role cholesterolu v mozku?
Cholesterol je tuková molekula, která hraje v těle rozmanitou řadu důležitých rolí. V mozku je cholesterol důležitý pro udržení zdraví nervových vláken a spojení mezi nervy.
Přestože je cholesterol kritický pro funkci mozku, není schopen přecházet z krevního řečiště do mozku a naopak. Místo toho je mozkový cholesterol produkován v mozku typem buňky zvané glia.
Pokud se hladiny cholesterolu v mozku příliš zvýší, neuron-specifický enzym CYP46A1 přemění cholesterol na speciální molekulu, která může prostoupit hematoencefalickou bariéru a z mozku „odejít".
Nashromážděné údaje naznačují, že zpracování cholesterolu v mozku je u lidí s Huntingtonovou chorobou narušeno a že pacienti mají snížené hladiny CYP46A1, což vede k abnormálnímu hromadění cholesterolu v mozku (nedochází k přeměně na speciální molekulu).
Co je AB-1001?
AB-1001 (dříve známý jako BV-101 nebo BV-CYP01) je výzkumná genová terapie původně vyvinutá společností BrainVectis, kterou v roce 2020 koupila společnost AskBio. Využívá modifikovaný a neškodný adeno-asociovaný virus k dodání kopie genu kódujícího CYP46A1 do mozkových buněk.
Očekává se, že zvýšením hladin tohoto enzymu „opraví" metabolismus cholesterolu v mozku, což by mělo zpomalit degeneraci mozkových buněk.
Na zvířecích modelech Huntingtonovy choroby bylo prokázáno, že léčba AB-1001 obnovila metabolismus cholesterolu a zlepšila motorické funkce, stejně jako snížila hladiny ukazatelů poškození nervů a charakteristických Huntingtonových toxických proteinových agregátů.
„Předklinické výsledky ukazují potenciál genové terapie CYP46A1 s AB-1001 k prokázání terapeutických přínosů u osob s Huntingtonovou chorobou a podporují postupu studie do první klinické studie fáze 1/2 u lidí," napsali vědci v posteru.
Hlavním cílem nové fáze 1/2 studie (NCT05541627) je posoudit bezpečnost AB-1001 až u 18 osob s ranou fází Huntingtonovou chorobou a konkrétně identifikovat výši dávky, kterou lze podat bez nežádoucích vedlejších účinků.
Účastníci, kteří se zaregistrují do studie, nejprve vstoupí do fáze screeningu, která trvá osm až 12 týdnů v závislosti na dostupnosti pacienta. Poté dostanou jedinou léčbu AB-1001, podanou přímo do dvou oblastí mozku, které jsou u Huntingtonovy choroby nejvíce postiženy.
Jak dlouho budou účastníci studie sledováni?
Po léčbě budou účastníci pozorně sledováni po dobu 52 týdnů (jeden rok) a dále pak další čtyři roky.
V první části studie zaměřené na zjištění vhodné výše dávky dostane prvních tři až šest účastníků AB-1001 v dávce 400 milionů vektorových genomů na mikrolitr (vg/mcL). Vektorový genom je jednotka používaná k měření počtu aktivních částic genové terapie.
Pokud budou bezpečnostní údaje z této počáteční skupiny pozitivní, druhá skupina tří až šesti účastníků dostane vyšší dávku 1,1 miliardy vg/mcL.
Tato data budou použita k výběru nejlepší dávky, která má být testována u šesti dalších pacientů v další části pokusu o rozšíření dávky.
Kromě bezpečnosti budou vědci také zkoumat předběžnou účinnost genové terapie prostřednictvím změn v mozkových strukturách relevantních pro onemocnění na základě MRI skenů a skóre složené Unified Huntington's Disease Rating Scale. Tato ověřená škála zohledňuje kognitivní schopnosti, motorické dovednosti a schopnost samostatného fungování v každodenním životě.
Studie také posoudí změny v Huntingtonových biomarkerech, markerech poškození nervů, metabolismu cholesterolu a kvalitě života.
Autor: Marisa Wexler,
Zdroj: www.huntingtondiseasenews.com, duben 2023