Nízká dávka AMT-130 je bezpečná a funguje
www.huntingtondiseasenews.com, červen 2022, dr. Lindsey Shapiro, překlad M. Musilová
Testovaná molekula genové terapie AMT-130 společnosti uniQure byla dle průběžných výsledků fáze I/II studie dobře tolerována a vedla ke snížení hladin mutovaného proteinu huntingtin rok po léčbě.
Kromě toho byly hladiny se mírně zvýšené hodnoty neurofilamentu (NfL), biomarkeru poškození nervů – což se očekávalo –časem vrátily na normálnější úrovně.
Klinická studie (NCT04120493) posuzuje bezpečnost a snášenlivost jedné dávky AMT-130 do mozku u lidí s raným stádiem HCH. Studie, která probíhá na 12 místech v USA zahrnuje celkem 26 pacientů.
„Jsme nadšeni z výsledků tohoto 12měsíčního hodnocení pacientů zařazených do kohorty s nízkou dávkou,“ uvedl v tiskové zprávě Ricardo Dolmetsch, PhD, prezident výzkumu a vývoje společnosti uniQure. "Doufáme, že příští rok představíme další klinická data o všech pacientech z této důležité studie."
Huntingtonova choroba je způsobena mutacemi v genu huntingtin. Tyto mutace vedou k vytvoření abnormální formy proteinu huntingtin, který je náchylný k chybnému skládání a shlukování uvnitř nervových buněk, což narušuje jejich funkci. AMT-130 obsahuje malý kousek syntetického genetického materiálu, nazývaného mikroRNA. Je navržen tak, aby se navázal na molekulu, která nese genetickou informaci potřebnou k vytvoření proteinu huntingtin, a označil ji pro degradaci. Tím se sníží produkce mutovaného huntingtinu.
AMT-130, zabalený do modifikovaného, neinfekčního virového nosiče zvaného adeno-asociovaný virus (AAV), je dodáván do nervových buněk jako jednorázová dávka do oblasti mozku zvané striatum. Tato oblast je zvláště postižena HCH.
Studie fáze I/II zahrnuje dvě skupiny. Z 10 účastníků ve skupině s nejnižší dávkou dostalo šest AMT-130 a bývající čtyři podstoupili pouze chirurgický zákrok bez aplikace látky, jako součást kontrolní skupiny.
Bezpečnost potvrzena
V aktualizaci v loňském roce společnost uniQure oznámila, že u dvou léčených pacientů a dvou účastníků kontrolní skupiny nebyly pozorovány žádné významné bezpečnostní nálezy. Nyní všech 10 účastníků obdrželo AMT-130 nebo fiktivní zákrok a byli sledováni po dobu nejméně jednoho roku. V této skupině jsou čtyři pacienti muži a šest žen ve věku od 34 do 58 let.
AMT-130 byl obecně dobře tolerován, nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky související s terapií a nebyly zjištěny žádné významné bezpečnostní nálezy na MRI skenech. Dvě závažné nežádoucí příhody – krevní sraženina v lokti a případ dočasného pochirurgického deliria – byly považovány za nesouvisející s léčbou a byly vyřešeny.
Hladiny NfL byly po chirurgickém zákroku u léčených pacientů zvýšeny v mozkomíšním moku nebo CSF – tekutině obklopující mozek a míchu. Tyto hladiny se však po roce vrátily na úroveň blízko předoperačním (základním) hodnotám. Mezitím hladiny NfL zůstaly relativně stabilní u kontrolní skupiny, podobně jako dřívější nálezy u prvních dvou léčených pacientů.
U léčených pacientů dosáhly průměrné hladiny biomarkeru vrcholu po měsíci a po 12 měsících dosáhly průměru 8 % nad výchozími hodnotami. Dva pacienti byli na nebo pod výchozími hladinami NfL po roce a třetí byl pod výchozí hodnotou při měření po 15 a 18 měsících.
Průměrné hladiny mutovaného huntingtinu v CSF klesly po roce o 53,8 % u čtyř léčených pacientů, u kterých byl hodnocen. U tří pacientů v kontrolní skupině s vyhodnotitelnými údaji vykazoval průměrný mutovaný huntingtin zpočátku nárůst ve srovnání s výchozí hodnotou – po jednom, třech, šesti a devíti měsících. Po roce se však snížil o 16,8 %. Tito účastníci budou i nadále sledováni po další čtyři roky nezaslepeným způsobem, což znamená, že jak pacient, tak lékař nyní budou vědět, kdo dostal AMT-130.
Dalších 16 účastníků studie je zařazeno do druhé skupiny s vysokou dávkou. Mezi nimi 10 dostane AMT-130 a šest jako kontrolní skupina.
Studie probíhá i v Evropě
V Evropě hodnotí otevřená studie (NCT05243017) účinky stejných dvou dávek AMT-130 u 15 pacientů s HCH. „Udělali jsme vynikající pokrok v našem klinickém výzkumu AMT-130 a nyní máme celkem 36 pacientů zařazených do našich dvou klinických studií fáze I/II v USA a Evropě,“ řekl Matt Kaputsa, generální ředitel společnosti uniQure. Kaputsa dodal: „Zápis do vysokodávkové kohorty naší otevřené evropské studie je v plném proudu a očekává se, že bude dokončen do konce tohoto roku. Těšíme se na pokračující spolupráci s HCH komunitou s cílem prosadit AMT-130 jako potenciální léčbu HCH.“