Naděje pro rodiny ve stínu Huntingtonovy nemoci, konečně

Nové způsoby boje s touto krutou dědičnou poruchou může brzy nabídnout inovativní lék. Mattu Ellisonovi bylo sedm, když otci diagnostikovali Huntingtonovu nemoc. Poruše, která je progresivní, neléčitelná a neodvratně fatální, trvalo 15 let, než Johna Ellisona zabila.

Mattův život to hluboce poznamenalo. Otec, který nemoc zdědil od své matky, zjistil, že se už nedokáže soustředit tak, aby si udržel svou práci jako inženýr v Jaguáru. Později začal ztrácet pohybovou sílu a konečně i schopnost mluvit. V místní škole se Mattovi posmívali kvůli otcově podivné, nekoordinované chůzi. Posměch byl tak velký, že Matt přestal do školy chodit. „Zůstal jsem doma a pomáhal matce s péčí o otce,“ vzpomíná.

Potom se v roce 2007, to bylo Mattovi 18 let, rozhodl zjistit, jestli ho čeká stejný osud. Podstoupil test, který ukázal, že má také gen pro huntingtin. O několik let později otec zemřel. Bylo mu 55 let.

„Měl jsem čas se připravit, ale stejně to vámi otřese, když zjistíte, že jste pozitivní“, říká Matt. „Strašně moc jsem chtěl být negativní kvůli své matce, která už si užila bolesti ažaž.“

Mattovi a tisícům dalších, kteří se dozvěděli, že zdědili tuto nemoc, se budoucnost jeví bezútěšná, perspektiva neúprosného fyzického i mentálního úpadku. Gen pro huntingtin je ve svém důsledku nemilosrdný.

Ale nedávno se tyto temné vyhlídky projasnily. Vědci věří, že jsou blízko léčbě, která by kontrolovala nejhorší projevy Huntingtonovy nemoci.

„Nedávno jsme testovali nový lék s názvem RG6042, který se zdá být podle fáze 1 klinické zkoušky bezpečný. RG6042 redukuje hladiny toxického proteinu tvořeného v mozkových buňkách pacientů, o němž se předpokládá, že spouští Huntingtonovu nemoc,“ říká expertka na Huntingtonovu nemoc profesorka Sarah Tabriziová z University College London. „Je to úžasný krok vpřed.“

Avšak i nadále zůstává velká překážka: vědci ještě musí dokázat, že RG6042 po podání do pacientových buněk skutečně oddaluje nebo zastavuje progresi nemoci. Může redukovat hladiny mutovaného proteinu, ale zpomalí nebo zastaví skutečně nástup symptomů? Pomůže těm, kdo jsou v pozdějším stadiu nemoci, nebo těm, u nichž se symptomy právě objevily?

„Na tyto zásadně důležité otázky by měla odpovědět větší klinická zkouška, která právě začala. Zúčastní se jí více než 600 pacientů – první byli právě přijati – a začátek zkoušky, zaštítěné farmaceutickým gigantem Roche, je stanoven v Evropě na několik příštích měsíců.

„Dokončení bude trvat dva roky, ale mělo by nám říct, jestli máme ve svých rukou vítěze, lék, který by mohl potenciálně zlepšit životy pacientů,“ říká Tabriziová. „Jsem pochopitelně obezřetná, ale plná naděje.“

Stejně jako tisíce těch, pro jejichž životy je Huntingtonova nemoc pohromou, a pro rodiny, kterých se nemoc dotýká, je perspektiva efektivní léčby téměř ohromující. Na to poukazuje Matt Ellison, který nyní vede charitu pomáhající mladým dospělým z rodin postižených Huntingtonovou nemocí.

„Do této klinické zkoušky se vkládá tolik naděje,“ říká. „Celá HD komunita ji sleduje. Snažím se, aby mne to tolik nevzrušovalo. Vím, že je slušná šance, že změníme způsob, jak léčit Huntingtonovu nemoc v průběhu příštích 15 let, ale nevím, jestli ta změna přijde tak brzo, aby pomohla mně. Bude mi už třicet.“

Huntingtonovu nemoc poprvé identifikoval ve Spojených státech v roce 1872 George Huntington, syn lékaře, který jezdíval se svým otcem po Long Island a vzpomínal si, jak viděl „dvě ženy, obě vysoké, hubené, téměř vychrtlé, obě sehnuté, kroutící se, na tvářích grimasy“. Mladý Huntington se později stal lékařem a zájem o nemoc ho přivedl k dalším „shakers“ (lidem, kteří sebou lomcují), jak říkal lidem s touto nemocí. Došel k závěru, že musí existovat nějaká dědičná spojitost, kterou se nemoc předává z rodičů na potomky.

Tato spojitost byla od té doby identifikována jako jediný mutovaný gen. U člověka, který ho zdědí, se v budoucnu neodvratně rozvine Huntingtonova nemoc a každé z jeho dětí bude v padesátiprocentním riziku, že jí podlehne. Takovým genům se říká dominantní.

Odhaduje se, že asi jeden z 8 000 lidí nese gen, který postihuje muže i ženy rovnoměrně. Předpokládá se, že ve Velké Británii je mezi 6 000 a 10 000 lidmi s Huntingtonovou nemocí a tedy dalších 25 000 v riziku, že se u nich rozvine.

Typicky se symptomy začnou projevovat mezi 30. a 50. rokem problémy s pamětí a depresí, které jsou následovány zhoršující se koordinací, labilní chůzí a nekoordinovanými, trhavými pohyby. Ztrácí se schopnost řeči, přibývají psychiatrické problémy, před smrtí pak demence.

Mezi lidi postižené Huntingtonovou nemocí patří spisovatelka Charlotte Ravenová, u níž byly první symptomy diagnostikovány před pěti lety. „V současnosti bojuji s tím, abych plnila jednoduché úkoly, takže jsem kompletně závislá na pečovatelích,“ řekla Observeru. „Nemůžu udělat sendvič nebo číst, trávím hodiny sledováním zpráv a moji přátelé si žijí své životy. Nikdy jsem nebyla osamělejší. Plakala bych, ale Huntingtonova nemoc otupila moje emoce.“

Krutý dopad nemoci ještě zhoršuje fakt, že mnoha nositelům Huntingtonova genu se narodily děti předtím, než zjistili, že nemoc zdědili. Jejich manželé a manželky tak nejenže sledují nemoc a smrt svého partnera, ale také svých dětí.

Podívejte se třeba na příběh Marka Newnhama. „Moje rodina si žádného postižení nebyla naprosto vědoma. Pak v roce 2007 na nemoc zemřel otcův strýc a otec zjistil, že je v riziku. Ukázalo se, že nemoc měl jeho otec, ale z nějakého důvodu nebyl diagnostikován. Místo toho byl u něho jako příčina smrti uváděn zápal plic.“

Markův otec podstoupil test a zjistil, že nese gen. „Když o tom zpětně přemýšlím, uvědomuji si jen, že byl zapomětlivý a do telefonu pomalu mluvil. Myslel jsem si, že tak to otcové mají.“

Markův otec je teď v pokročilé fázi onemocnění a kromě fyzických problémů trpí vážnou depresí a úzkostí, které jsou léčeny silnými stabilizátory nálady. „Vůbec jsme neměli ponětí, že máme tuhle nemoc v rodině,“ říká Mark, kterému je nyní 32 let a jehož test je také pozitivní. Důsledkem toho ostatní příbuzní zjistili, že žijí ve stínu Huntingtonovy nemoci.

„Je to opravdu strašná nemoc,“ říká Tabriziová. „Je to jako Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza a schizofrenie dohromady. Ničí celé rodiny. Viděla jsem rodiny, v nichž matka kvůli nemoci ztratila manžela a všechny své děti. Lidé uvidí postiženého rodiče trpět a umírat a vědí, že ony samy možná gen nesou.“

Tento problém loni zdůraznili dánští vědci, kteří zjistili, že u lidí s Huntingtonovou nemocí je téměř devětkrát pravděpodobnější, že spáchají sebevraždu, než jedinci v běžné populaci.

Po většinu 20. století se vědci snažili porozumět původu nemoci a jejímu průběhu. V roce 1970 pak objevili komunitu u jezera Maracaibo ve Venezuele, kde v plechových chatrčích a příbytcích na kůlech žila spousta rodin míšenců. Všichni byli potomky Maríi Concepción Sota, která přinesla el mal do této oblasti v roce 1860.

Přijel sem tým amerických lékařů, sester, genetiků a neurologů a odebral krevní vzorky, stanovil diagnózy a vypracoval přesnou strukturu vztahů mezi místními lidmi, z nichž mnoho bylo v poslední fázi Huntingtonovy nemoci doprovázené kroucením a svíjením. Data pak předali profesoru Jimu Gusellovi, řediteli Centra pro výzkum lidské genetiky při Massachusettské všeobecné nemocnici (Center for Human Genetic Research at Massachusetts General Hospital) v Bostonu.

Gusella pak rychle našel lokaci genu na určitém lidském chromozomu (přesně na 4. chromozomu). Ale trvalo to ještě dalších 10 let zjistit přesnou lokaci genu a sekvenovat jeho přesnou strukturu.

Skutečnou vědeckou detektivní prací se podařilo objevit, že existují dvě verze genu. Normální nemutovaná forma proteinu s názvem huntingtin je, jak nyní víme, potřebná k vývoji mozku. Ale v některých rodinách mutovaná verze tohoto genu produkuje toxickou formu huntingtinu. Ten se hromadí v mozkových buňkách až do doby, kdy ve středním věku spustí nemoc.

Odhalení přesné podoby tohoto procesu podnítilo naději, že bude brzo vyvinut lék, který by blokoval tvorbu mutovaného huntingtinu. Prvotní pokusy však mařila složitost mozku. Teprve v posledních několika letech se vědcům podařilo vyvinout techniky umožňující vytvořit léky, které se mohou dostat až do mozku. Provádí se to injekčně přímo do mozkomíšního kanálu a tato metoda se nazývá lumbální punkce. Podobá se té, která je používána k aplikaci epidurální anestezie během porodu. 

„Jistě bych byl zklamaný, kdyby mi někdo před pětadvaceti lety řekl, že až teď budeme v této fázi vývoje možné léčby Huntingtonovy nemoci,“ řekl Gusella Observeru. „Ale ta nemoc se ukázala jako extrémně komplexní. Naštěstí teď máme mnohem lepší prostředky, abychom se s ní dokázali vypořádat. Doufám, že se to teď zrychlí.“

Objevení genu pro huntingtin možná nemělo za následek okamžité vynalezení léčby, ale k jednomu důležitému vývoji vedlo, a tím byl test, který dokázal identifikovat ty, kdo v pozdější fázi života nemoci podlehnou. Dříve byli postižení jedinci rozpoznáni až ve stadiu, kdy se jejich příznaky projevily samy. 

Někteří vědci předvídali budoucnost, v níž budou testy nabízeny lidem v riziku plánujícím založení rodiny. Ti s pozitivním testem by byli přesvědčováni, aby neměli děti. Tak by Huntingtonova nemoc byla pomalu eliminována z lidského genofondu.

Tato představa ignorovala fakt, že mnoho lidí z postižených rodin děsí vědomí, že by mohli zemřít stejně strašným způsobem jako jejich rodiče. Výsledkem bylo, že se mnoho lidí v riziku nemoci rozhodlo test nepodstoupit. A mnoho genetických poradců jejich rozhodnutí akceptovalo, říká Anna Middletonová, vedoucí výzkumu společnosti a etiky na Wellcome Genome Campus v Cambridge.

„Zvládnout nejistotu je jedna z nejtěžších věcí, s kterou se musí lidé z postižených rodin vypořádat. Celá ta nemoc je bezpočet nejistot. Lidé musí snést tolik věcí – zkušenost s tím, že vidí nemoc u příbuzných, akceptovat nejistotu a být schopní žít alespoň v tuto chvíli.“

Jiní se do toho vrhnou. Pro Matta Ellisona to znamenalo mít se svou partnerkou Mariannou dítě, synu Joeyovi je teď 20 měsíců. „Víme, že Huntingtonovu nemoc nezdědil díky technice zvané preimplantační genetická diagnóza, která umožňuje vytvoření embrya, jež nemá mutovaný 4. chromozom.“

Mark Newnham se stejnou technikou také pokoušel mít svou partnerkou děti, ale bezúspěšně. „Možností by byla také adopce, ale lidé s takovou nemocí jsou až na konci seznamu potencionálních náhradních rodičů,“ říká. „Na druhou stranu tady teď je perspektiva léku, který by zrušil rozsudek smrti, jímž Huntingtonova nemoc zatím je.“

Lék RG6042 je vytvořen z části DNA, materiálu, z kterého jsou vytvořeny naše geny. Byl navržen vědci v Ionis Pharmaceuticals v Carlsbadu v Kalifornii. Jedná se o „antisense lék“. Blokuje činnost mutované i nemutované verze genu pro huntingtin v mozkových buňkách zastavením jejich schopnosti vytvářet jednu nebo druhou formu huntingtinu. V roce 2015 začala Tabriziová s fází 1 klinické zkoušky, která testovala bezpečnost léku. Lék použila  u 46 lidí s HD a své výsledky prezentovala na konferenci v březnu 2017.

Nebyly shledány žádné škodlivé vedlejší účinky, řekla delegátům. Ještě důležitější bylo zjištění, že množství mutovaného huntingtinu se u pacientů snížilo, a zásadní bylo, že u pacientů s nejvyššími dávkami RG6042 byla pozorována největší redukce hladin toxického proteinu.

Byla to napínavá prezentace. Stalo se poprvé, aby byla neurologická porucha poražena na molekulární úrovni. Lidé na konferenci začali plakat, referoval časopis Nature.

Takové emoce jsou pochopitelné. Většina delegátů znala někoho, koho se nemoc dotýká, a toto byla první známka, že by nemoc mohla být úspěšně poražena. Zvláště dojatý byl neurolog Joha Hardy z University College London. „Myslím, že tohle je snad největší průlom v neurodegenerativních nemocech za posledních padesát let,“ řekl BBC.

Tabriziová je mnohem opatrnější. „Není pochyb o tom, že je to velký krok kupředu, ale ještě tam nejsme. Potřebujeme vidět zlepšení symptomů pacientů. Ještě nevíme, jestli k tomu dojde, ale chceme to zjistit touto klinickou zkouškou.“

Do studie bude zapojeno celkem 660 pacientů s Huntingtonovou nemocí, kteří budou přijímání v 15 zemích včetně Velké Britanie, Spojených států, Kanady a Španělska. Z tohoto počtu dostane 440 pacientů přípravek RG6042 a 220 placebo.

„Lék nebo placebo budou aplikovány injekčně po dobu dvou let v pravidelných intervalech do spodní části pacientovy páteře,“ říká Tabriziová. „Mozkomíšní mok dopraví lék do mozku.“

Ve stejnou dobu budou pacienti podstupovat kognitivní testy, psychiatrická vyšetření a neurologické kontroly, aby vědci zjistili, zda má lék efekt na jejich symptomy, kontrolovat budou, zda byl zastaven či snad zvrácen jejich fyzický a mentální úpadek. Po dvou letech budou data porovnána a studována, jen tak lze dokázat, zda je RG6042 při léčbě Huntingtonovy nemoci efektivní.

„Více než dvacet let jsem se starala o pacienty s Huntingtonovou nemocí a viděla jsem, jak strašné věci působí,“ říká Tabriziová. „Všichni, co na tomto úkolu pracujeme, zaníceně hledáme léčbu, ale musíme zacházet s očekáváními lidí citlivě. Uvidíme, kde budeme za dva roky, ale jsem opatrně optimistická.“

Odkaz Woodyho Guthrie 

Americký folkový zpěvák Wood Guthrie zemřel na Huntingtonovu nemoc v říjnu roku 1967. Zdědil gen od své matky Nory. Její stále vrtošivější chování vedlo v roce 1927 k jejímu uvěznění v zařízení pro duševně nemocné a Woody a jeho sourozenci zůstali sami. Následná zkušenost života mezi utlačovanými za Velké americké krize formovala jeho práci a inspirovala mnoho jeho písní.

Kolem třiceti se u něho začaly projevovat symptomy Huntingtonovy nemoci, pomalu začal hubnout, byl stále vyčerpanější a zhoršovala se jeho demence. Zemřel ve věku 55 let.

Druhá Woodyho manželka Marjorie byla přesvědčená, že pro jejího bývalého manžela nebylo uděláno dost. Že nebylo vyvinuto dostatečné úsilí v boji s nemocí obecně. Založila proto Komisi pro boj s Huntingtonovou choreou. Lobovala u vlády Spojených států za financování boje proti této nemoci a v roce 1976 Kongres vytvořil federální komisi pro Huntingtonovu nemoc, která by prozkoumala hloubku problému ve Spojených státech. Marjorie se stala její předsedkyní. Součástí důkazů předložených komisi byl příběh lidí trpících Huntingtonovou nemocí v kolonii Maracaibo. Komise pomáhala s podporou prvních výprav do této oblasti, což z dlouhodobého hlediska vedlo k objevu genu pro huntingtin.