Kongres EHDN 2022 Bologna

Přinášíme Vám podrobnosti z mezinárodního kongresu EHDN 2022 v Bologni. Byly to tři dny plné zajímavých novinek z výzkumu HCH, a také plný setkávání a sdílení všech pozitiv i negativ, které HCH přináší všem pacientům, rodinám i vědcům, a odborníkům. Věříme, že je to velice zajímavé čtení.

Zahájení a den první

Hned na začátku prvního dne konference připomněli Anne Rosser a Charles Sabine jedno výročí – v letošním roce to je právě 150 let, kdy byla poprvé popsána a pojmenována Huntingtonova choroba. Vystoupili zde Charlote Raven, britská novinářka a Ed Wild, vědec a lékař, aby vyprávěli svůj příběh s HCH. Jak zvládají obtíže, které tato diagnóza přináší a jak je pro ně důležité zapojení do výzkumu. 

Dále vystoupila Gillian Bates, profesorka z University College London a popsala svou studii genu pro HCH a všech navazujících procesů, které mutovaná bílkovina v těle zajišťuje. Nejzajímavější bylo asi zjištění, že při přenosu z generace na generaci dochází ve většině případů ke zvýšení počtu repetic CAG. Tyto poznatky jsou důležité pro lepší pochopení HCH a kde/jak nejlépe hledat možnou léčbu.

Dalším vystupující byla Elena Cattaneo, profesorka z milánské univerzity. Vysvětlovala funkci bílkoviny huntington v těle, proč je tak důležitá a hlavně, jak zapadá zvyšování počtu CAG v rámci celkové evoluce. Bylo několikrát potvrzeno, že čím vyšší je inteligenční stupeň (složitější nervová soustava), tím je i vyšší počet repetic CAG.

Dopolední blok pokračovat vzpomínkou na Lesley Jones, kdy vystoupili Anne Rosser a Sarah Tabrizi. Lesley byla profesorkou na Cardifské univerzitě a celý svůj profesní život se věnovala výzkumu HCH. Byla významným členem konsorcia Genetic Modifiers of Huntington’s Disease a zasadila se o významné rozšíření povědomí o HCH hlavně ve vědeckém světě.

Před polední přestávkou vystoupila skupina vědců, kteří se zabývají výzkume genu HCH a vlivu mutované bílkoviny huntingtin na různé procesy v organismu. Jednalo se hlavně o informace získané ze sledovacích studií, jako je například Enroll-HD. Všechny tyto sledovací studie poskytují velice významné informace, které vědcům pomáhají lépe chápat HCH.

Odpolední program prezentovat hlavně informace z výzkumu struktury a fungování jak genu pro bílkovinu huntingtinu, tak i samotné bílkoviny – zdravé i mutované. 

Velice zajímavá byla část zaměřená na kvalitu života s HCH. Jako první vystoupila Tess Persson s tématem „Zvládání symptomů Huntingtonovy choroby“. Popsala své zkušenosti s tím, jak byla diagnostikována, a jaké to je, být součástí rodiny s HCH. Popisovala různé kognitivní, mentální a fyzické problémy a podělila se o poznatky o tom, jak pro ni byly užitečné jóga, kognitivně behaviorální terapie, cvičení a udržování denních rutin (což může být každodenní boj).

Bernhard Landwehrmeyer z Ulmské univerzity vystoupil na téma „Kvalita života s HCH“. Diskutoval o potřebě standardů pro zajištění kvality života jak pro pacienty, tak i pro jejich pečovatele/partnery. Tyto standardy jsou důležité nejen pro pacienty a rodiny, ale i pro vědce, aby je mohli zahrnout do budoucích klinických studií.

Åsa Petersén z Lund University ve Švédsku představila prezentaci „Pochopení emocí a psychiatrických aspektů HCH“. Výzkum vycházel z faktu, že u HCH se častěji vyskytují psychiatrické obtíže (např. deprese, psychóza, obsedantně-kompulzivní porucha či sebevražda), které jsou v současné době velice těžko zvládnutelné. Je tedy důležité, zaměřit se i na výzkum a vývoj terapie těchto projevů. Se stejným poznatkem a závěrem dále vystoupil i Duncan McLauchlan z Cardiffské univerzity, který ve své studii sledoval účinnost antidepresiv a obdobných léků na psychiatrické obtíže spojené s HCH.

Den druhý

Den druhý byl zahájen blokem přednášek s informacemi z probíhajících klinických studií, kterému předsedaly Sarah Tabrizi a Astri Arnesen. Prvním řečníkem byl Michael Hayden ze společnosti Prilenia s aktualizací III. fáze PROOF-HD. Ta byla navržena tak, aby replikovala a dále vyhodnotila účinnost zkoumané látky pridopidin. Tato studie úzce navazuje na II. fázi studie PRIDE-HD, kde se hledala nejúčinnější dávka léku. FDA nyní udělila pridopidinu označení „lék na HCH“ a výsledky studie se očekávají na začátku roku 2023.

 

Jako další vystoupil Ricardo Dolmetsch, zastupující společnost UniQure, která zkoumá možný lék označený jako AMT-130 HD. AMT-130 se zaměřuje na exon-1 genu HTT prostřednictvím přímé injekce do striata a je v současné době zkoumán ve dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 1/2 v USA a v otevřené studii v Evropě. V obou studiích je nízká dávka (6 x 1012 gc) nadále dobře tolerována a ve studii v USA vidíme předpokládané zvýšení hladin proteinu neurofilament (NfL) v mozkomíšním moku (CSF) po operaci a snížení mHTT. Podávání vysoké dávky (6 x 1013 gc) je v současné době pozastaveno a čeká se na úplné přezkoumání bezpečnosti.

 

Danlin Xu hovořil jménem Wave Life Sciences o molekule WVE-003, která cleně snižuje mutovanou bílkovinu huntingtin. Na rozdíl od většiny ostatních testovaných molekul WVE-003 nesnižuje hladinu zdravé bílkoviny, která je důležitá pro zdravou funkci mozku. Studie je ve fázy 1b/2a. Předběžné údaje naznačují, že molekula velice dobře funguje hlavně v mozkomíšním moku (CSF).

 

PTC Therapeutics zastupovala Amy-Lee Bredlau, která hovořila o molekule PTC518, která také snižuje množství bílkoviny huntingtin v krvi a mozku u myší s HCH. Studie fáze 1 potvrdila, že sloučenina je dobře snášena a ukazuje snížení mRNA a bílkoviny i u zdravých dobrovolníků. Studie PIVOT-HD fáze 2 začala v prvním čtvrtletí roku 2022 a sleduje bezpečnost a účinnost u osob s HCH během 12měsíční randomizované léčby PTC518, ve srovnání s placebem.

 

Jménem SOM Biotech hovořila Catherine Scart. SOM3355 (bevantolol hydrochlorid) je inhibitor vezikulárního monoaminového transportéru 2 a byl původně vyvinut a schválen pro léčbu hypertenze, u které vykazoval dobrý bezpečnostní profil. Očekávané přínosy u chorey byly potvrzeny ve fázi 2a studie proof of concept a nyní probíhá studie fáze 2b porovnávající účinky dvou dávek a placeba a dokončení se očekává v červnu 2023. Plánuje se také otevřená rozšířená studie.

 

Irina Antonijevic z Triplet Therapeutics prezentovala svůj výzkum antisense oligonukleotidů (ASO) a zejména TTX-3360 a jeho rychlý vývoj, jedná se zejména o studii SHIELD-HD. Minimální nepříznivé účinky TTX-3360 v terapeutických dávkách byly nedávno pozorovány ve studiích na zvířatech a společnost Triplet má několik záložních molekul se zlepšenými vlastnostmi (např. větší účinnost). V souhrnu Antonijevic poznamenala, že SHIELD-HD nyní přešel na CHDI a že společnost Triplet hledá partnera pro podporu programu ASO.

Odpoledne následovaly panelové diskuse o důležitosti dalšího výzkumu samotné HCH. Nové poznaky, například o biomarkech) usnadňují vědcům i lékařům hledat nové principy terapie stávajících projevů HCH. Výsledky všech sledovacích studí jsou jasným ukazatelem, že projevy HCH mohou být v současné době detekovány mnohem dříve, a tak je možné začít s léčbou počátků choroby mnohem dříve.

Také zde zazněly poznatky o pozitivním dopadu multidisciplinární péče na kvalitu života pacienta. Jednoznačný přínos má jakákoli fyzioterapie a psychoterapie, dále je velice důležitá zdravá životospráva, zaměřená hlavně na správnou a dostatečnou výživu. Dlouhou dobu je známý problém s výživou u pacientů s HCH, hlavně s pozdějších fázích nemoci. Tomu lez částečně předcházet dlouhodobým sledováním fyzického stavu pacientů.

Poslední den konference

V neděli byl program konference zahájen blokem s názvem „Pokročilé terapie HCH“. Jednalo se hlavně o řešení problematiky podávání léků, konkrétně to byl chirurgický zákrok. Veškeré aplikace látek přímo do mozku mají jednoznačný přínos v tom, že je jednoduše překonána hematoencefalická bariéra mozku (princip, kterým tělo chrání samotný mozek před škodlivými látkami či molekulami). Je důležité ale zmínit i nedostatky a komplikace spojené s touto metodou podávání léku. Výsledek je tedy nejednoznačný – přínosy i rizika samotné metody jsou vyrovnané, záleží vždy na účinku dané molekuly/léčivé látky.

Dále zde byla prezentována nová data k principům buněčných terapií. Tyto terapie jsou zaměřeny hlavně na „napravování škod“, převážně na neurologických buňkách. Výsledky studie jsou slibné, principy buněčných terapií by bylo možné používat u většiny neurodegenerativních onemocnění.

Jako poslední zazněly výsledky studie zaměřené na možnou terapii pomocí hluboké mozkové stimulace. Bohužel výsledky ukazují, že tato metoda má minimálně nebo skoro žádný přínos a nelze jí tedy doporučit jako možnou léčbu HCH.

Poslední blok letošní konference byl věnován aktualizacím a plánovaní několika významných klinických studií. Bloku předsedali Tim McLean (EHDN) a Bernhard Landwehrmeyer. 

Nathalie Cartier-Lacave jménem AskBio byla první, kdo představil „Obnovení metabolismu mozkového cholesterolu pomocí genové terapie u Huntingtonovy choroby“. Společnost AskBio navrhla molekulu BV-101, která pomocí genové terapie kóduje regulační enzym CYP46A1, potřebný pro správný metabolismu cholesterolu v mozku, a má příznivý bezpečnostní profil u primátů. Otevřená studie fáze 1/2 zaměřená na zjištění dávky nyní vyhodnocuje bezpečnost, snášenlivost a předběžnou účinnost BV-101.

 

Aaron Koenig poté jménem společnosti Sage Therapeutics představil „Program PERSPECTIVE: Hodnocení účinku SAGE-718 na kognitivní funkce u pacientů s Huntingtonovou chorobou“. Koenig vysvětlil, že kognitivní porucha u HCH je spojena s nižšími hladinami 24S-HC, modulátor ovlivňující metabolismus cholesterolu v mozku. SAGE-718 je nová molekula, která je v současné době hodnocena ve třech studiích, které posuzují účinek molekuly na kognitivní funkce, efektivitu a bezpečnost.

Peter McColgan znovu promluvil jménem společnosti Roche, tentokrát proto, aby oznámil novou studii „Fáze II studie Tominersen pro určení dávky“. Studie GENERATION HD2 má za cíl vyhodnotit bezpečnost, biomarkery a trendy klinické účinnosti u osob s prodromální a časnou manifestní HD, ve srovnání s kontrolní/placebo skupinou. Studované dávky budou 100 mg a 60 mg tominersenu každé čtyři měsíce a placebo. Každý účastník bude dostávat tominersen nebo placebo po dobu nejméně 16 měsíců s možností prodloužení studie na základě získaných údajů. Studie bude zahrnovat přibližně 360 účastníků a očekává se, že bude probíhat v 15 zemích.

Posledním řečníkem byl Henk-André Kroon zastupující společnost Annexon Biosciences s „Výsledky studie fáze 2 ANX005 u pacientů s manifestní Huntingtonovou chorobou“. ANX005 je molekula, která, dle prozatímních výsledků, zlepšuje odolnost imunitního systému vůči změnám v mozkomíšním moku, způsobeným mutovanou bílkovinou huntingtinu. Tato zjištění budou potvrzena ve větší, placebem kontrolované klinické studii, která začne v roce 2023.

Celá konference byla velice zajímavá a mnoho publikovaných informací bylo velice nadějných. Těšíme se na další plenární zasedání EHDN v roce 2024 ve Štrasburku ve Francii!