Juvenilní forma HCH

Huntingtonova nemoc se netýká jen středního věku – může postihnout i děti nebo dospívající.

Elli Hofmeister začala v osmi letech ve škole zaostávat. Když jí bylo devět, potřebovala každý večer hodinu doučování navíc, aby udržela tempo. Elliina rodina připisovala její problémy poruše učení. Ve třinácti ale začala klopýtat a špatně vyslovovat, „začalo to všechno do sebe zapadat," říká její matka Camilla Tulenchik, kadeřnice z Maple Lake v Minnesotě.

Camilla Tulenchik se obrátila na genetického poradce, když byla s Elli těhotná. Její přítel měl v anamnéze Huntingtonovu chorobu. Přítel nevěděl, jestli zdědil mutovanou kopii genu pro huntingtin, který je za nemoc zodpovědný; pokud jej zdědil, existovalo by 50% riziko, že ji Elli bude mít také. Pokud ale Elli gen zdědí, symptomy se u ní pravděpodobně až do dospělosti neprojeví, vysvětlil jí tehdy poradce. Camilla si pomyslela, že mají spoustu času.

S nástupem problémů, které se u Elli na začátku dospívání projevily, se Camilla rozhodla zjistit o dceřině riziku něco víc. „Vyhledala jsem si Huntingtonovu chorobu a uviděla ‚juvenilní', v tu chvíli jsem si pomyslela: ‚To ne!'"

V devatenáctém století popsal lékař George Huntingtin devastující neurologickou nemoc, která po něm dnes nese jméno. Napsal tehdy, že neví o žádném případu, kdy by postiženému vykazujícímu patrné známky onemocnění bylo pod třicet let. Nejstarší zdokumentovaný případ juvenilní Huntingtonovy choroby (JHD) předchází jeho klíčovou zprávu z roku 1872 téměř o deset let – a neurologové dnes odhadují, že 5 % případů Huntingtonovy choroby je diagnostikováno u lidí mladších dvaceti let.

Hlavním rozhodujícím faktorem pro věk, kdy nemoc zahájí nástup, je počet opakování určitého tripletu báze DNA v genu huntingtin: normální verze genu má 35 nebo méně opakování; 36 nebo víc opakování má za následek formování nestabilního proteinu, který způsobuje Huntingtonovu nemoc. Čím větší je počet opakování, tím nestabilnější je protein a tím pravděpodobněji se nemoc projeví v dětském věku. Elli má 65 opakování, mnohem víc než je volně definovaný práh 50 opakování, při němž je výskyt JHD běžnější. Její otec má pouze 44 opakování, ale chyby v replikaci DNA způsobily, že Elli zdědila dokonce ještě delší mutovanou oblast.

Jen to, že má někdo velký počet opakování, však neznamená, že se u něj objeví známky Huntingtonovy nemoci ve školním věku. „Musí být ještě další faktory, které ovlivňují nástup nemoci", říká Martha Nance, lékařská ředitelka Huntington's Disease Clinic při Hennepin County Medical Center v Minneapolis v Minesotě. „Jen nevíme, které to jsou."

Ve skutečnosti mnohé o JHD zůstává zahaleno tajemstvím, hlavně proto, že zatím málo vědců studovalo nemoc u mladých lidí. Vezměme například Genetic Modifiers of Huntington's Disease Consortium (Konsorcium pro genetické modifikátory HD), které provedlo největší studii týkající se mapování DNA genů spojených s progresí Huntingtonovy nemoci (GeM-HD Consortium, Cell, 2015). Ze 4 082 účastníků studie bylo podle jednoho z vedoucích konsorcia, neurogenetika Massachusetts General Hospital v Bostonu Jong-min Leea, jen 29 diagnostikováno před 20. rokem.

V uplynulých letech byli získáni vědci se zájmem o JHD – a pomalu se centrum pozornosti posunuje k této jedinečné skupině pacientů. „Příliš dlouho byla JHD z dosahu radaru," říká Peg Nopoulos, psychiatrička a neurobioložka z University of Iowa v Iowa City. „Je na čase obrátit pozornost k dětem, které touto nemocí trpí."

Zachytit signály

Peg Nopoulos začala doplňovat chybějící data. Vytvořila jednoduchý katalog různých projevů, kterými se liší symptomy dětí a dospělých. Mezi nemocnými mladými lidmi je asi nejčastějším symptomem ztuhlost svalů. Proto se u dětí typicky vyvíjí jako jeden z iniciálních symptomů spojených s pohybem rigidita, ale zřídkakdy se u nich objevují trhavé mimovolní pohyby známé jako chorea, což je charakteristický projev nemoci u dospělých. Avšak v rozhovorech s lidmi pečujícími o pacienty s JHD se Peg Nopoulos a její kolegové dozvěděli o celé řadě dalších problémů, které se dosud nikde v literatuře neobjevily.

Peg Nopoulos a její tým loni zveřejnili výsledky (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 2017). Více než tři čtvrtiny respondentů uvedlo, že se u jejich pacientů objevují tiky, u 69 % se projevuje nějaký typ bolesti a kolem poloviny trpí svěděním, od mírného až po bolestivé. Tyto symptomy jsou u dospělých zaznamenány jen zřídka, ale zdá se, že u dětí s JHD jsou velmi rozšířené. „Naznačuje to, že juvenilní Huntingtonova nemoc zasahuje části mozku jiným způsobem než forma HD u dospělých," říká Martha Nance, která na studii spolupracovala.

K dalšímu průzkumu těchto neurologických odlišností použila Peg Nopoulos magnetickou rezonanci a skenovala mozek asi 25 dětí s JHD (včetně Elli) a mozky stovek zdravých mladých lidí. Definujícím rysem Huntingtonovy choroby je, že nervové buňky striga – oblasti v centru mozku zodpovědné za kontrolu motoriky – se v průběhu nemoci smršťují a umírají – a skutečně u účastníků s JHD zapojených do studie „je striatum jenom toast," říká Peg Nopoulos.

Avšak sken také ukázal, že jak se striatum u těchto dětí smršťuje, roste jiné mozkové centrum zodpovědné za pohyb – cerebellum. Tato „patologická kompenzace", jak ji Peg Nopoulos nazývá, by mohla vysvětlovat, proč, jak se zdá, mladí s Huntingtonovu chorobou přeskakují stadium chorey a nemoc pokračuje přímo ztuhlostí.

Přílišným zvětšením cerebellum jen neopravuje mizející motorické funkce striata; nezastaví se včas a pohyb naprosto zbrzdí.

Nopoulos prezentovala tyto výsledky letos v únoru na 13. výroční Huntington's Disease Therapeutic Conference, kde jako jeden z mála dalších vědců hovořil o JHD Mahmoud Pouladi, neurogenetik z A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicine a National University v Singaporu. Pouladiho tým přiměl linie kmenových buněk získané od dětí s Huntingtonovou nemocí vytvořit jakési 3D zmenšeniny mozků. Nemoc je obvykle spojována s neurodegenerací, ale Poulardiho experimenty se strukturami podobnými mozku ukazují také spojitost s nervovým vývojem – čím větší je počet opakování tripletu, tím abnormálnější bude vývoj.

Další způsob, jak studovat molekulární bázi JHD – a zkusit vyvinout léčbu, která by zvrátila tuto nemoc – je použití transgenních myších modelů. Několik vědců, kteří geneticky upravují myši ke studiu Huntingtonovy nemoci, výslovně prohlásilo, že budou raději modelovat JHD než projevy dospělých. Ale podle Gillan Batese, molekulární neurobioložky na University College London, to je možná to, co už vědci bezděky udělali. „Všechny naše myší modely jsou modely juvenilní formy nemoci," říká.

Pozorovat neurodegeneraci během krátkého života myší – a během doby, která je vhodná pro experimentování – „často záměrně nemoc postrkujeme," vysvětluje Cat Lutz, ředitelka repozitáře myší Jackson Laboratory v Bar Harbor v Maine. U Huntingtonovy nemoci to znamená, že zvyšujeme množství tripletů do té míry, že by mohly spustit nemoc u dětí.

Tento protokol by mohl vysvětlovat, proč většina myších modelů ukazuje mnoho charakteristických znaků JHD, včetně rigidity a náchylnosti k záchvatům – a mohl by dokonce navodit otázku validity přibližných dat získaných na myších modelech pro dospělou formu Huntingtonovy nemoci. Mohlo by to také znamenat, že vědci vědí o základní neurologii JHD více, než si uvědomují.

A znovu, tyto symptomy by mohly být pouze reflexí na to, jak se Huntingtonova nemoc manifestuje u hlodavců, a nemusely by mít nic společného s počtem opakování tripletů nebo typy nemoci u lidí. Podle názoru Davida Howlanda, ředitele výzkumu nových zvířecích modelů Huntingtonovy nemoci při americké neziskové organizaci CHDI Foundation je pravda taková, „že ve skutečnosti nevíme, jak dobré naše modely jsou."

Otázka měřítka

Víc úsilí je vkládáno do vývoje nástrojů klinického výzkumu JHD. Pracovní skupina European Huntington's Disease Network v Sheffield Children's Hospital (Dětské nemocnici v Shffieldu) ve Velké Británii provedla pětiletou observační studii, do které bylo zapojeno 95 lidí s diagnózou HD ve věku 25 let a mladších. Klasifikace byla provedena podle nejužívanější a nejosvědčenější škály Unified Huntington's Disease Rating Scale, podle níž se hodnotí klinická progrese nemoci.

Výsledky dosud nebyly publikovány, ale Quarrel říká, že hodnotící nástroj byl nevhodný pro měření motorických funkcí u těchto mladých lidí, protože klade velký důraz na choreu a mnohem méně na symptomy spojené s rigiditou. Se svými kolegy teď pracuje na modifikované škále, která by více vyhovovala odlišnému charakteru JHD.

Tento nástroj bude důležitý ve světle nařízení European Medicines Agency, která od července 2018 požaduje, aby společnosti, které vyvíjejí léky na Huntingtonovu nemoc, musely testovat tuto léčbu na dětské populaci dříve, než dostane lék povolení k prodeji. V současnosti všechny léky, které se používají k zvládání symptomů JHD – včetně dopaminových modulátorů, protizáchvatových léků, léků na úzkost a svalových relaxancií – jsou předepisovány off-label. Elli například užívá lék, který je obvykle předepisován při Parkinsonově chorobě k uvolnění ztuhlosti, volně prodejné léky na bolest a také cvičí, aby zůstala co nejohebnější.

Její matka sleduje webové stránky jako je HDBuzz, kde vyhledává informace o nejnovějších lékových zkouškách. Pak konzultuje možnosti s Nance, Eliinou neuroložkou, ale zatím nenašla žádnou slibnou zkoušku, jež by přijímala i mladší účastníky. Například jedna ze studií zaměřená na tišení mutovaného huntingtinu přijímá dobrovolníky, kterým je minimálně 25 let. „Právě teď mi připadá, že jsme v našich možnostech velmi limitované,"říká Camilla Tulenchik.

Elli bylo v únoru dvacet. Třikrát týdně navštěvuje tranzitní program pro mladé se speciálními potřebami, kde pomáhá řídit kavárnu. Také pracuje jako dobrovolník v blízkém pečovatelském domě, zdobí vývěsní tabuli a čistí karty na bingo, pomůcky pro plavání v bazénu a hudební nástroje. Poslední narozeniny slavila Elli tak, že pozvala k přenocování výhradně blízce příbuzné ženy, včetně sestry Violet, což znamenalo, že její bratr Zander se oslavy nemohl zúčastnit. „Žádnému klukovi není vstup povolen!", říká Elli pomalu a nezřetelně.

Nazdobily si masky, jedly dort a zmrzlinu, dívaly se na Flay Away Home (Cestu domů), příjemný rodinný film z devadesátých let o dívce, která učí létat housata, a šly spát až po půlnoci. „Naše motto je: Dnešek je nejlepší den, říká Camilla Tulenchik. „Soustředíme se jen na dnešek."

Elie Dolgin, je vědecká publicistka v Somerville, Massachutsetts

Elie Dolgin, květen 2018, překlad Zuzana Maurová