CHDI konference 2021 - biomarkery pro sledování HCH
Odpoledne vystoupili vědci pracující na biomarkerech HCH, díky nimž mohou sledovat postup nemoci a účinnost léčby (snižování huntingtinu v organismu).
Detekce huntingtinu pomoci zobrazovacích metod
Daniele Bertoglio představi neinvazivní zobrazovací metodu, která detekuje hladiny proteinů huntingtinu v mozku pacientů. V současné době můžeme nepřímo měřit hladiny huntingtinu v mozku pouze odběrem mozkomíšního moku (CSF). Bertoglioův tým pracuje na strategii využívající chemické stopové látky, které se v mozku drží proteinu huntingtinu. Tyto látky jsou mírně radioaktivní, a proto je lze zobrazit skenováním pozitronovou emisní tomografií (PET). PET skenery jsou v diagnostické medicíně běžně používány. K měření hladin huntingtinu pomocí PET skeneru se používá zobrazovací látka, „sledovač“, přímo určená pro proteiny huntingtin. Tento sledovač huntingtinu byl zatím vyzkoušen u myší, které byly ve studii snižování huntingtinu a detekce hladiny huntingtinu velice dobře funguje jak v určité omezené oblasti, tak v širším měřítku, v závislosti na dané zobrazovací technice.
Bertoglio také zmínil, že jeho tým testoval tento nový indikátor v darované mozkové tkáni od pacientů s HD, kde byla funkčnosti sledovače potvrzena. To naznačuje, že tento princip zobrazovací metody může fungovat i v mozku žijících pacientů s HCH.
Testování zobrazovacích látek huntingtinu u lidí
Andrew Wood dále hovořil o některých zobrazovacích látkách, které nám mohou pomoci měřit, jak se v mozku hromadí mutovaný protein huntingtin. Jeho skupina provádí studii iMagemHTT, což je klinická studie sledovače dr. Bertoglio (předchozí text). Z odběrů krve a zobrazováním PET/MRI sledují, jak zobrazovací látka funguje, a jak je dále tělem zpracovávána. Dle získaných výsledkůbyl ze dvou různých sledovacích látek vybrána ta nejlepší a nejbezpečnější. Zatím vše vypadá dobře a do bezpečnostní studie budou i nadále přibírat další účastníky.
Studie bude probíhat v průběhu příštího roku, kdy účastníkům s HD i bez HD bude aplikována zobrazovací látka a podstoupí PET/MRI a odběr krve. Pokud bude studie úspěšná, mphla by být sledovací látka v budoucnu používána ve studiích k měření snižování huntingtinu v mozku. Woodova skupina ve spolupráci s CHDI testuje vlastnosti několika dalších sledovacích látek, které by také mohly být použity pro detekci proteinu huntingtin.
Vzhledem k tomu, že hladiny huntingtinu v mozkomíšní tekutině nemusí být stejné, jako hladiny huntingtinu v mozku, má princip sledovací látky obrovský potenciál jako užitečný nástroj pro sledování progrese HCH nebo účinnosti terapií. Wood doufá, že klinická studie by mohla začít někdy v roce 2022.
Hodnocení biomarkerů HCH u primátů
Jodi McBride hovořila dále o svém výzkumu studia biomarkerů na modelech HCH u primátů. Většina studií týkajících se HCH u primátů pracuje se zdravými opicemi a hledají, jak mohou být léky dodávány do velkého mozku (překonání hemoencefalické ochranné bariéry mozku). McBride vyvinula nový model HCH u opic, ve kterém virus dodává gen HCH do mozku, což vede k hromadění mutantního huntingtinu. Tyto opice mají problémy s pracovní pamětí, s pohybovými úkoly a vykazují určité změny na mozku, podobně jako u lidské HCH.
Tým McBride nadále zkoumá zobrazovací a vizualizační metody, včetně těch, které popsali Bertoglio a Wood, aby potvrdili, že tyto HCH opice budou užitečným modelem pro studium biomarkerů HCH.
Inovace v zobrazování mozku
Derek Jones dále hovořil o nových technologiích magnetické rezonance (MRI) – neinvazivní zobrazování mozku, které by bylo možné utpůsobit ke sledování progrese HCH a různých biomarkerů onemocnění. V minulosti byly pomocí MRI pozorovány změny struktury mozku u pacientů s HCH, které nám pomohli HCH lépe pochopit.
Jones však zdůrazňuje, že interpretovat provádět kvalitní měření a interpretovat výsledky je velmi náročné. Spousta různých změn v mozku může vypadat stejně, ale být různě popsána. Mnohem větší a výkonnější přístroje pro MRI pomohou zobrazit mnohem více rozdílů a upřesnit tak hodnocení nálezu. Tyto nové stroje nám také umožňují vidět části mozku, které byly dříve obtížně zobrazitelné, ale jsou důležité pro onemocnění - jako například striatum, které je důležitou oblastí mozku s HCH.
Jonesova laboratoř také navrhuje nové způsoby, jak provádět experimenty pro zobrazování mozku, aby lékaři a kliničtí lékaři mohli získat co nejvíce informací ze studií MRI při pohledu na všechny možné podrobnosti struktury mozku. Pomocí těchto špičkových technik je Jonesova laboratoř schopna vidět velmi jemné rozdíly ve struktuře mozku i u lidí s HCH, kteří ještě nevykazují příznaky.
Jones také zmínil studii HDClarity, která standardizuje principy a postupy odběru vzorků mozkomíšního moku od pacientů s HCH po celém světě. Stejné principy sbírání a zpracování vzorků/dat jsou použity ve studii ImageClarity, která se zabývá právě zobrazovacími technologiemi.
Hledání nových biomarkerů v mozkomíšním moku
Niels Skotte představil výzkum sledující hladiny různých proteinů v mozkomíšním moku a krvi lidí s HCH. Skotte hledá nové biomarkery, které by u pacientů sledovaly progresi HCH.
S použitím malého množství krve nebo mozkomíšního moku jsou Skotte a kolegové schopni identifikovat, které proteiny se nacházejí ve velmi různých stádiích onemocnění. Skotte a kolegové zjistili významné změny bílkovin, když porovnali kontrolní vzorky pacientů s HCH osob s genetickou mutací, ale zatím bez projevů.
Jako příklad uvádí Skotte protein NfL, jehož hladiny se s postupem nemoci zvyšují. Tento protein se již používá jako biomarker v některých klinických studiích HCH. Další protein, který Skotte představil, se nazývá PENK a s postupem nemoci naopak klesá. Skotte a kolegové pokračují v hodnocení těchto nových potenciálních biomarkerů.