Společnost Roche zveřejnila detaily o výzkumu

Jeff Carroll, 17. září 2018, editor Ed Wild, překlad Zuzana Maurová

Zkouška GENERATION-HD 1 bude testovat, zda RG6042 – lék dříve známý jako Ionis-HTTRx – zpomaluje progresi Huntingtonovy nemoci

U léků snižujících huntingtin dochází v současnosti k obrovskému vývoji, jehož cílem je snížení produkce proteinu huntingtinu, který je příčinou Huntingtonovy nemoci. Na setkání European Huntington’s Disease Network (EHDN) oznámila společnost Roche detaily vůbec první pivotní studie léku na snížení huntingtinu – RG6042, který zřejmě znáte spíše pod označením Ionis-HTTRx. Co tedy o této studii víme?

Co je snižování huntingtinu?

Nejprve stručné shrnutí toho, co vlastně je léčba Huntingtonovy nemoci pomocí snižování huntingtinu. Připomeňte si, že poškození mozku u Huntingtonovy nemoci způsobuje škodlivý protein označovaný jako mutovaný huntingtin. Gen pro huntingtin – někdy se mu říká gen huntingtin – je recept na výrobu proteinu huntingtinu. Když buňka potřebuje více nějakého určitého proteinu, řekněme proteinu huntingtinu, vytvoří se jakási kopie genu – mediátorová molekula, kterou tvoří trochu odlišná chemická látka zvaná RNA. Protože tato RNA nese zprávu, vědci ji nazývají mediátorová RNA (messenger RNA) nebo mRNA. Dojde-li k jakémukoli narušení tohoto řetězce od genu přes messenger k proteinu, buňka žádný určitý protein nevytvoří.

Tak tedy fungují přístupy k léčbě HD spočívající ve snižování huntingtinu – zacílením na mediátorovou RNA huntingtinu a zprávou pro buňky, aby ji ignorovaly nebo odstranily. Méně zpráv, méně proteinu.

Většina vědců, kteří se zabývají HD, považuje tento přístup za povzbudivý, protože zdravý rozum říká a mnoho výzkumů na zvířatech ukazuje, že pokud se redukuje nebo eliminuje mutovaný protein huntingtin, sníží se závažnost symptomů HD.

ASO u Huntingtonovy nemoci

Zpočátku byla lídrem na poli snižování huntingtinu biotechnologická společnost Ionis Pharmaceuticals (Carlsbad v Kalifornii). V průběhu desetiletí vytvořila přístup s názvem antisenseoligonukleotidy (ASO), což jsou velmi modifikované molekuly podobné DNA, které jsou naprogramovány k reorganizaci pouze jedné specifické mediátorové RNA uvnitř buňky.

Když se tyto ASO přilepí na svůj plánovaný cíl, buňky ji zničí a dramaticky tím sníží hladiny jedné specifické mediátorové RNA. Méně média, méně proteinu, a to i přesto, že genetický kód genu pro huntingtin je stále v DNA.

Na základě úspěšných testů na zvířatech prováděla společnost Ionis od roku 2015 prvotní studii s 46 statečnými dobrovolníky z řad pacientů s HD. Tato počáteční studie měla ukázat, jestli je lék na snižování huntingtinu (HTTRx) bezpečný a zda léčba pomocí HTTRx redukuje produkci proteinu huntingtinu v nervovém systému. Z mozkové tkáně nelze odebrat vzorek, ale můžeme měřit hladinu mutovaného proteinu huntingtinu v mozkomíšním moku, který obklopuje mozek.

Už v prosinci 2017 se diskutovalo na HDBuzz o zprávě společnosti Ionis a jejího partnera Roche, že zkouška byla úspěšná. Je pozoruhodné, že nikdo ze 46 pacientů ze studie nevypadl navzdory požadovanému vstřikování tekutiny do míšního kanálu, které se provádělo každý měsíc. A ještě pozoruhodnější je, že léčba HTTRx vedla k prudké redukci hladin proteinu huntingtinu v mozkomíšním moku.

Roche je obrovská farmaceutická společnost založená ve Švýcarsku a její část sídlící v USA se jmenuje Genentech. Spolu s dobrými zprávami o první zkoušce společnost Roche ujistila, že plánuje vést další zkoušku HTTRx pod novým názvem RG6042. Zvykněte si na zprávy o RG6042, ale mějte na paměti, že se stále jedná o lék HTTRx, kterému jsme celou dobu fandili.

Zkouška efektivity

Vědce i HD komunitu pochopitelně zajímá zpomalování progrese HD, ne změny hladin naměřených v mozkomíšním moku. Při úspěšné studii bezpečnosti prováděné společností Ionis byl ale lék podávám pouze 46 pacientům po dobu tří měsíců – to je příliš krátká doba a příliš malý vzorek, aby nám ukázal, zda měla léčba účinek na symptomy HD.

Nyní víme jen to, že lék společností Ionis a Roche snižuje protein, a zdá se, že je bezpečný. Teď potřebujeme velkou studii s mnohem větším počtem lidí – která se označuje jako fáze 3 zkoušky – aby určila, zda RG6042 snižuje progresi Huntingtonovy nemoci.

Od prosince jsme s napětím čekali oznámení této velké zkoušky. A teď jsme se dočkali.

GENERATION-HD1

Na setkání European Huntington's Disease Network (EHDN) v roce 2018 Scot Schobel ze společnosti Roche poprvé oficiálně oznámil nadcházející studii. Zkouška se bude označovat jako GENERATION-HD1.

(Označení GENERATION-HD1 pochází z výrazu Global EvaluatioN of Efficacy and safety of Roche/genentech AnTIsense OligoNucleotide for Huntington's Disease. Možná si lépe zapamatujeme akronym...).

Na velikosti záleží

GENERATION-HD1 začne na konci roku 2018, první pacienti budou přijímáni na začátku roku 2019. Bude se konat asi na 80-90 místech v přibližně 15 zemích.

Zatím nebyla oznámena žádná konkrétní místa, což znamená, že dosud nebyla zveřejněna informace, která klinika nebo dokonce země bude studii hostit. Očekáváme, že se taková informace brzy objeví.

Bude to velmi rozsáhlá studie – 660 zaregistrovaných pacientů s projevy HD. Požadavek na „projevy HD" prostě znamená, že budou přijati lidé formálně diagnostikovaní a s klinickými projevy a symptomy HD, ne lidé s mutací, ale bez jasných symptomů (s nemanifestační nebo prodromální HD).

Způsobilost

Existují dvě hlavní rozhodující klinická kritéria pro klasifikaci neboli kritéria pro začlenění. Za prvé – pacienti musí být „chodící" a „verbální", tzn. musí být schopni chodit a mluvit. Za druhé – musí dosáhnout 70 % nebo více v testu nezávislosti zvaném Míra hodnocení funkčního stavu. Znamená to takovou úroveň každodenní soběstačnosti, kdy se pacienti dokáží sami omýt a plnit „omezené" domácí povinnosti jako je vaření a používání nože.

Tato rozhodující klinická kritéria jsou mnohem širší, než byla v minulé studii, jež byla velmi přísně limitována na velmi časnou HD s téměř normálním denním fungováním.

Dalším specifickým požadavkem je, aby cosi, čemu se říká CAP skóre, bylo nad určitou hodnotou.

CAP skóre je jednoduchý matematický způsob, jak zkombinovat něčí věk a počet jeho opakování CAG – délku abnormální části DNA, která je příčinou Huntingtonovy nemoci. Toto skóre se používá, protože lidé s vážnější HD mutací (delším CAG opakováním) mívají symptomy HD v mladším věku. Pokud tedy chceme sledovat progresi symptomů HD u jednoho člověka v průběhu času, musíme vzít v úvahu jak jeho věk, tak délku jeho CAG. Stanovení požadavku minimálního CAP skóre znamená, že zkouška může být zaměřena na lidi, u nichž se nejpravděpodobněji ukáže, že profitují z léku. Tak může být zkouška co nejmenší a nejrychlejší.

Velké množství lumbálních punkcí

Jedné skupině tvořené přibližně třetinou účastníků zkoušky bude podáváno placebo nebo neúčinný přípravek. Tato skupina je naprosto nezbytná kvůli placebo efektu – pouhá účast na zkoušce může být příčinou toho, že se lidé cítí lépe, dokonce fungují lépe, a to i v případě, že lék není účinný.

Druhé dvě třetiny účastníků budou rozděleny do dvou skupin, obě budou dostávat aktivní lék. Polovina léčené skupiny bude dostávat lék každý měsíc, druhá polovina každý druhý měsíc. To je velice zajímavé, protože by výsledkem mohla být méně častá aplikace, pokud by se ukázala stejná efektivita v obou skupinách.

Avšak všichni ve všech skupinách budou muset dostávat měsíčně injekce do mozkomíšního moku, každý měsíc po dobu dvou let. Skupina s placebem bude dostávat placebo injekce každý měsíc. Skupina s měsíčním dávkováním bude dostávat lék každý měsíc. A skupina, která bude dostávat lék každý druhý měsíc, bude dostávat jeden měsíc lék a druhý placebo. Znamená to, že nikdo nebude vědět, do které skupiny byl zařazen.

To nejdůležitější: každý účastník zkoušky se bude muset vyrovnat s dostáváním mnoha lumbálních punkcí a lumbálních injekcí – dvaceti pěti během dvou let.

Měření výsledků

Úspěch nebo neúspěch bude určen v USA pomocí škály celkové funkční kapacity, zkráceně TFC – total functional capacity scale. Je to velmi jednoduchá hodnotící škála založená na schopnosti člověka provádět základní povinnosti v domácnosti, práci a při sebepéči.

V Evropě bude zkouška používat mírně sofistikovanější hodnocení – komplexní Unified Huntington's Disease Rating Scale (Sjednocenou hodnotící stupnici Huntingtonovy nemoci) neboli cUHDRA. Tato škála bere v úvahu širší rozsah symptomů HD, kombinuje TFC a hodnocení pohybu a další testy myšlení.

Je trochu nezvyklé, ale není to nic nového, že bude mít zkouška v různých zemích odlišné zakončení. Tyto škály měří stejný základní proces, což je zhoršování HD v průběhu času, ale zdá se, že různé regulační orgány mají odlišný názor na to, jak nejlépe tento proces měřit. Nakonec ale očekáváme, že se obě škály budou pohybovat stejným směrem, pokud bude lék fungovat.

Ne každý pacient bude přijat v první den zkoušky. Zkouška, v níž každý účastník bude zapojen po dobu 25 měsíců, bude trvat dvakrát tak dlouho a možná ještě déle.

Ale počkejte, to ještě není všechno

Společnost Roche také oznámila další studii s názvem Natural History Study (Studie přirozené anamnézy), která se zaměřuje na klíčové informace o progresi HD. Bude do ní přijato 100 pacientů, spárovaných s účastníky již probíhajícího otevřeného prodloužení studie (Open-Label Extension study) léku RG6042. Účastníci tohoto otevřeného prodloužení jsou lidé z první klinické zkoušky, kteří v současné době dostávají lék pravidelně, takže studie přirozené anamnézy pomůže s pochopením dat z otevřené studie. Pokud vše půjde podle plánu, účastníkům Natural History Study bude také po 15 měsících účasti nabídnuta otevřená léčba (open-label treatment) včetně pravidelných lumbálních punkcí.

A navíc!

Na mítinku EHDN byly inovinky o dalších vzrušujících programech na snižování huntingtinu včetně Wawe Life Sciences, PTC Therapeutics and Uniqure. Brzy vás s těmito novinkami i dalšími vybranými lahůdkami z EHDN 2018 seznámíme.

Co teď?

První studie sledovala krátkodobou bezpečnost a úspěšné snižování huntingtinu, v současnosti máme spolehlivé detaily o „pivotní" studii, která má dokázat, zda RD6042 funguje nebo ne. Máme také velmi přesný časový plán, co se bude v blízké době dít.

Důležité je myslet na to, že lidé zapojení do GENERATION-HD1 mají před sebou dlouhou odvážnou cestu a účast na ní bude náročná jak fyzicky, tak psychicky.

Nevyhnutelně je mnoho lidí, kteří se nemohou z různých důvodů studie zúčastnit. Ačkoli to pro tyto lidi může být obrovské zklamání, lék se testuje na dobrovolnících z celého světa a je důležité si pamatovat, že účelem zkoušky je testovat lék, který bude pro každého a pro příští generace – ne dát lék kterémukoli jednotlivci.

Jak už bylo řečeno, je to velká novinka. Po mnoha letech práce stovek lidí konečně máme časový plán kroků vedoucích k posouzení, zda by léčba huntingtin snižujícím lékem RG6042 mohla zlepšit symptomy HD.

Toto oznámení nás opravdu nadchlo a obecněji také stav na poli snižování huntingtinu. Domníváme se, že by bylo správné, aby to HD komunita cítila stejně. Zůstávejte v kontaktu s HDBuzz, dozvíte se novinky o pokrocích v této i dalších zkouškách.

Laboratoř Dr Jeffa Carrolla spolupracuje s Ionis Pharmaceuticals a Wave Life Sciences na zvířecích modelech. Autor nemá jakékoli finanční zájmy v žádné společnosti zaměřené na zkoušky na lidech. Dr Ed Wild je výzkumník a podílí se na popsané studii Roche. Spolupracoval i na předcházející zkoušce firmy Ionis. Žádná ze společností, o nichž se v článku píše, nevznesla požadavek na napsání tohoto příspěvku nebo na způsob prezentace.