Nejnovější zprávy z klinických studií HCH

Nejnovější zprávy z klinických studií HCH
26. dubna 2021

Seznamte se s nejnovějšími zprávami o klinických studiích HCH v tomto článku, který pokrývá veškerý nedávný vývoj možných léků na HCH.

Zdá se, že komunita HD byla v poslední době zaplavena informacemi od různých společností, u kterých probíhají klinické či jiné studie možných léku na HCH. Přestože výsledky některých předních studií nepotvrdili reálný přínos či funkčnost možného léku, existují také pozitivní informace a je spousta důvodů, proč bychom měli všichni doufat. Na konci dubna se koná každoroční konference CHDI Therapeutics, letos opět virtuální a jistě přinese mnoho zajímavých poznatků. Prozatím přinášíme obecný souhrn většiny studií, které v současné době běží.

Princi snižování mutované bílkoviny huntingtin

O terapiích snižujících hladinu huntingtinu se mluví již dlouho a také současné probíhá několik studií. Základním principem je docílit snížení množství škodlivé formy bílkoviny huntingtin v organismu, jak v mozku, tak v celém těle. Vědci pracující na těchto přístupech doufají, že snížením množství škodlivého proteinu mohou zpomalit nebo dokonce zvrátit průběh HCH. Zdravý huntingtin je základní bílkovina potřebná hlavně během vývoje mozku, ale i v dalších buněčných procesech a pochodech, což znamená, že je nepostradatelný. Proto je velice obtížné najít ten správný postup snižování huntingtinu tak, aby se snížily projevy HCH, a přitom v organismu zůstalo dostatečné množství funkční bílkoviny. Existují tedy různé strategie tohoto principu možné léčby.

Molekuly ASO

Vědci vyvinuli molekuly zvané anti-sense oligonukleotidy neboli ASO, které se zaměřují „připojují“ na určitou část mRNA. Tato část mRNA dává našim buňkám „recept“ na výrobu proteinu huntingtin a v případě, že se zde napojí molekula ASO, bude pro buňky „recept“ nečitelný, bude jeho „výroba“ huntingtinu omezena, a jeho množství v organismu klesne. Protože jsou však molekuly ASO velké a objemné, musí být podávány lumbální punkcí, a to opakovaně.

Jednou z velice slibných molekul ASO byla léčivá látka nazvaná Tominersen do společnosti Roche, která redukovala množství normální i škodlivé formy bílkoviny huntingtin. Také společnost Wave Life Sciencesvyvinula léčivou molekulu na principu ASO, ale jejich strategie se trochu liší od Roche. Molekuly ASO, které Wave navrhl, se zaměřovaly pouze na mRNA kódující mutovaný huntingtin, konkrétně na určité „genetické značky“ dané části mRNA. Jelikož ne každý má stejné genetické značky, byla by léčivá látka vhodná jen pro některé pacinty.

Bohužel nedávné zkoušky Roche a Wave HD nebyly úspěšné. V případě zkoušek Wave PRECISION-HD molekuly neúčinkovaly tak, jak vědci doufali. Léčba byla bezpečná, ale nefungovala. Wave však vyvíjí třetí ASO se zlepšenou chemickou strukturou, která bude v blízké budoucnosti testována v klinických studiích. V případě společnosti Roche bylo podávání léčivé látky ve studii GENERATION-HD1 zastaveno dle doporučení nezávislého výboru. Ve studii byly tři skupiny pacientů – dvě s různě vysokou dávkou léčivé látky a kontrolní skupina s placebem. Výsledky obou skupin s léčivou látkou byly bez jakéhokoli zlepšení stavu, ve některých případech docházelo dokonce ke zhoršení, oproti slupině s placebem. V současné době studie stále běží, ale pouze jako sledování stavu všech pacientů, kteří dostávali léčivou látku – pro posouzení bezpečnosti, rychlosti odbourávání látky z organismu či vyhodnocení možných dlouhodobých vedlejších účinků.

Je důležité si uvědomit, že klinické studie nejsou léčbou. Jsou to jedny z největších a nejsložitějších experimentů, které vědci provádějí, a i když výsledky nejsou pozitivní, poskytují nepřeberné množství informací a údajů, které mohou pomoci při rozhodování o budoucnosti a možnostech léčby. Společnost Wave i Roche se zavázali i nadále hledat a vyvíjet léčbu HCH.

Genová terapie snižování bílkoviny huntingtin

Ačkoli studie Roche a Wave neproběhly tak, jak jsme doufali, stále existuje široká shoda mnoha vědců, že snižování množství bílkoviny může být potenciálně slibným přístupem k léčbě HCH. ASO molekuly nejsou jedinou možností, jak snížit hladinu bílkoviny huntingtin.

Společnost uniQure vyvinula molekulu nazvanou AMT-130, u které doufají, že by mohla být jednorázovou léčbou HCH. AMT-130 je dodáván virovým nosičem přímo do mozku. Léčba se zaměřuje na genetickou informaci pro škodlivý i normální protein huntingtin a snižuje množství obou.

Nedávno společnost uniQure oznámila spoustu důležitých informací o AMT-130. Nejprve dávkovali první skupinu deseti účastníků v rámci bezpečnostní studie fáze I/II v USA a dále plánují další malou část studie provést i v Evropě. Také publikovali údaje z experimentů na malých a velkých zvířatech. Tyto tři publikace společně ukazují dobrou bezpečnost, stabilitu a šíření molekuly AMT-130 v mozku.

Všechny tyto zprávy jsou velmi pozitivní, ale stále čekáme na dlouhodobé údaje o bezpečnosti a také na to, zda terapie AMT-130 pomáhá léčit příznaky HCH.

Pilulka pro snížení huntingtinu

Chirurgie mozku nebo pravidelné injekce do páteře nejsou ideálními způsoby podávání léčebné látky a určitě by nebyly celosvětově přístupné všem pacientům s HCH. Protože jak ASO molekuly, tak molekuly pro genovou terapie jsou velké a objemné, nedostanou se tedy přes hematoencefalickou bariéru mozku a mohou fungovat pouze v centrálním nervovém systému. Z těchto důvodů existuje velký zájem o nalezení a vývoj malých molekul, které lze užívat ideálně jako pilulku.

Doposud vyvinuté terapie snižující hladinu huntingtinu pomocí malých molekul nezasahují do genetické informace jako ASO nebo genová terapie, ale vstupují přímo do procesů vzniku bílkoviny huntingtin. Tyto malé molekuly jsou proto vědci často označovány jako spojovací modulátory.

Společnost Novartis se zaměřila na tento princip snižování huntingtinu pomocí molekuly s názvem branaplam, který byl vyvinutý k léčbě neurologické poruchy spinální svalové atrofie (SMA). Společnost Novartis získala pro branaplam status léčivého přípravku, který má být použit v klinické studii HCH. Začátek studie je plánován v letošním roce.

Další společnost PTC Therapeutics má také spojovací modulátor zvaný PTC518, který snižuje hladiny huntingtinu v různých zvířecích a laboratorních modelech HCH. V současné době probíhá klinická studie fáze I u zdravých lidí, která zkoumá bezpečnost léčivé látky a prozatímní data naznačují, že tato terapie funguje podle očekávání. Dosud nebyly identifikovány žádné nebezpečné vedlejší účinky.

Nové genové technologie pro léčbu HCH

Žijeme v době, kdy velký pokrok v genových technologiích poskytuje nové způsoby léčby různých nemocí. Vakcíny RNA vyvinuté pro COVID-19 jsou jen jedním úžasným příkladem, ale existují společnosti, které také pracují na nových genových technologiích pro léčbu HCH.

Atalanta Therapeutics pracuje na terapiích RNAi pro různá neurodegenerativní onemocnění, včetně HCH. Terapie RNAi fungují podobným způsobem jako ASO s tím, že se vážou na specifickou genetickou informaci a snižují hladinu konkrétního proteinu. Společnost vyrábí speciální formu RNAi, která má rozvětvenou strukturu a dobře se šíří v celém mozku, což je pro možnou léčbu HCH velice žádoucí.

Locanabio je další společnost, která také vyvinula novou genetickou technologii, jejímž cílem je zaměřit se na část DNA přímo obsahující informaci o mutovaném huntingtinu. Tímto způsobem by bylo možné snižovat pouze mutovaný huntingtin, množství zdravého huntingtinu v organismu by nijak ovlivněno nebylo.

Pevně doufáme, že co nejdříve budou publikovány další informace od obou společností.

Další přístupy k léčbě HCH

Některé společnosti přistupují k léčbě HCH z velmi odlišných úhlů, které jsou založeny spíše na jiných aspektech biologie HCH než na samotném proteinu huntingtinu. Tato různorodost přístupů by nám měla dát větší šanci najít léčbu nebo více způsobů léčby, které by mohly pomoci většině pacientů.

Annexon Biosciences má probíhající studii fáze II pro pacienty s HCH s molekulou ANX005. Tato terapie se zaměřuje na určitou část imunitního systému. Zdá se, že pacienti s HCH mají malinko pozměněný imunitní systém a dochází u nich k poškození nervových buněk a změnám ve spojení mezi mozkovými buňkami. Tato terapie si klade za cíl snížit nebo zcela zastavit tuto imunitní reakci.

Společnost Prilenia provádí studii PROOF-HD, která je ve III fázi studie molekuly pridopidin. V poslední době vědci učinili pokroky v porozumění potenciálně ochrannému účinku pridopidinu v mozku prostřednictvím jeho působení na typ nervové buňky zvaný receptor sigma 1. Přestože dřívější studie s pridopidinem měly u lidí s projevy HCH neuspokojivé výsledky, bude tato nová studie zaměřena hlavně na pacienty s časnými projevi nemoci. Při dlouhodobém užívání se předpokládá zastavení nebo alespoň velké zbrzdění postupu onemocnění.

Zastavení expanze opakování CAG

Na základě velkého množství údajů ze studií na celém genomu, které poskytly informace o tom, proč může být nástup příznaků HCH tak variabilní, existují společnosti, které nyní využívají nové cesty pro objevení potenciálních léků k oddálení nástupu nemoci. Přestože jsou větší počty opakování CAG obvykle spojeny s dřívějšími příznaky příznaků onemocnění, někteří lidé, kteří mají přesně stejný počet opakování CAG, onemocní HCH ve velmi odlišném věku. Ukazuje se, že jeden z důvodů této variace se nachází v genech zapojených do procesu opravy poškození DNA. Nyní víme, že jednopísmenné pravopisné rozdíly v těchto genech, které obvykle nemají žádné důsledky, mohou být důvodem rozdílného věku nástupu příznaků u lidí s HCH. Také jsou spojeny s dalším procesem zvaným somatická nestabilita, který je také důležitý pro postup HCH. Společnosti Triplet Therapeutics a LoQus23 Therapeutics se zaměřují na princip opravy DNA s cílem zpomalit nebo zastavit progresi HCH.

Triplet Therapeutics v současné době provádí studii nazvanou SHIELD-HD, která nezahrnuje použití léčivé látky, ale sleduje progresi HD v průběhu času a projevy příznaků v závislosti na počtu opakování CAG. Hlavním cílem je určit nejlepší čas pro zahájení léčby.

Studie zaměřené na příznaky HCH

Zatímco genové terapie jsou zaměřeny na ovlivnění průběhu HCH, dalším důležitým přístupem je vývoj léčby zaměřené na příznaky a zlepšení kvality života lidí s HCH.

Společnost Sage Therapeutics pracuje na potlačení některých kognitivních změn a vyvíjí nástroje pro měření schopností myšlení a plánování. Jedná se hlavně o testování formou dotazů a odpovědí pacientů s HCH. Souběžně také společnost připravuje klinickou studii fáze I/II pro léčivou látku SAGE-718, která by měla zlepšovat kognitivní funkce pacientů.

Neurocrine Biosciences spolupracuje se studijní skupinou Huntington na klinické studii fáze III s léčivem zvaným valbenazin. Studie se jmenuje KINECT-HD a bude studovat účinky valbenazinu na pohybové příznaky HCH (chorea). Valbenazin již byl schválen pro poruchu zvanou tardivní dyskineze, která u některých osob užívajících psychiatrické léky, způsobuje mimovolní pohyby obličeje a končetin. Lék je chemicky podobný lékům tetrabenazin a deutetrabenazin.

Pozorovací a místní studie

Výše jsme popsali hlavní terapeutické přístupy k HCH, které vyvíjejí farmaceutické společnosti v současných nebo budoucích klinických studiích prováděných na více místech. Kromě výše zmíněného SHIELD-HD existuje také několik velkých observačních studií (nezahrnujících lék), které mají velký význam pro porozumění HCH a identifikaci nových aspektů biologie HCH, na které se bude zaměřovat budoucí vývoj léků.

ENROLL-HD je observační studie pro rodiny s HCH, která sleduje, jak se HCH v průběhu času objevuje a mění u lidí. Díky lepšímu porozumění HCH vědci doufají, že se naučí, jak vyrábět lepší léky pro HCH. Do této studie je zapojena i Česká republika a zapsat se můžete v extrapyramidovém centru ve VFN v Praze u doc. Klempíře nebo prof. Rotha.

Studie HDClarity je zaměřena na odběr mozkomíšního moku, která má usnadnit léčbu projevů HCH. Vědci používají přesně stejné metody k odběru od všech účastníků z celého světa a tyto vzorky poskytují informace o tom, jak je nervový systém ovlivněn HCH.

Jiné akademické skupiny provádějí observační výzkum ke studiu progrese HCH (například PREDICT-HD) a mládeže s HCH nebo s rizikem HCH (jako Iowa ChAnGE-HD). Mnoho skupin provádí malé lokální studie možností zkoumání průběhu HCH, jako jsou nové zobrazovací metody nebo dotazníky, průzkumy rodin a profesionálů ohledně komunikačních stylů nebo zkušeností s genetickým testováním, vývoj intervencí pro zlepšení kvality života, jako jsou terapie a režimy patologie řeči nebo testování existujících kombinace léků nebo alternativní terapie ke zmírnění projevů HCH. Tento výzkum je v menším měřítku, ale mohl by přinést nové informace důležité pro zlepšení kvality života pacientů i rodin s HCH.

Jak sami vidíte, tak i přes neúspěchy zveřejněné v poslední době je ve výzkumu a vývoji možné léčby HCH velice mnoho pozitivních výsledků a také mnoho plánů do budoucna. Je také mnoho dalších společností, které za výzkumem HCH zabývají a v tomto textu nebyly uvedeny. Proto pevně věříme a doufáme v lepší budoucnost bez HCH, pokud ne pro nás, tak určitě pro naše děti. Prosím, věřte a doufejte s námi.

www.hdbuzz.net, duben 2021, dr. Rachel Harding, dr. Leora Fox, překlad Martina Musilová

Originální text naleznete v odkau https://en.hdbuzz.net/303